Xenical / Roche

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

XENICAL 120 mg σκληρά καψάκια.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 120 mg orlistat.

Για τα έκδοχα, βλ. 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο, σκληρό.

Το καψάκιο έχει ένα τυρκουάζ κάλυµµα και τυρκουάζ σώµα µε την εγχάρακτη ένδειξη "ROCHE XENICAL 120".

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το XENICAL ενδείκνυται σε συνδυασµό µε ήπια υποθερµιδική δίαιτα για την αγωγή των παχύσαρκων ασθενών, µε δείκτη µάζας σώµατος (ΒΜΙ) µεγαλύτερο ή ίσο µε 30 kg/m², ή υπέρβαρων ασθενών (ΒΜΙ > 28 kg/m²), µε σχετιζόµενους παράγοντες κινδύνου. Η αγωγή µε orlistat πρέπει να ξεκινήσει µόνο αν η προηγούµενη εφαρµογή µόνης της δίαιτας έχει επιφέρει απώλεια βάρους τουλάχιστον 2,5 κιλών σε διάστηµα 4 συνεχών εβδοµάδων. Η αγωγή µε orlistat θα πρέπει να διακοπεί µετά από 12 εβδοµάδες αν οι ασθενείς δεν έχουν καταφέρει να χάσουν τουλάχιστον 5% του σωµατικού βάρους που είχαν κατά την έναρξη της φαρµακευτικής αγωγής.

4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης

Ενήλικες

Η συνιστώµενη δόση του orlistat είναι ένα καψάκιο των 120 mg ανά γεύµα, λαµβανόµενο µε νερό ακριβώς πριν, κατά τη διάρκεια ή µέχρι µία ώρα µετά από κάθε κύριο γεύµα. Αν παραλειφθεί ένα γεύµα ή κάποιο γεύµα δεν περιέχει καθόλου λίπος, η δόση τoυ orlistat θα πρέπει να παραλειφθεί. Ο ασθενής πρέπει να ακολουθεί µία θρεπτικά ισορροπηµένη, ήπια υποθερµιδική δίαιτα, η οποία περιέχει λίπος θερµιδικής αξίας περίπου 30% επί του συνόλου των θερµίδων. Συνιστάται η δίαιτα να είναι πλούσια σε φρούτα και λαχανικά. Η ηµερήσια λήψη λίπους, υδατανθράκων και πρωτεϊνών θα πρέπει να κατανέµεται σε τρία κύρια γεύµατα. ∆εν έχει αποδειχθεί ότι δόσεις orlistat µεγαλύτερες των 120 mg, χορηγούµενες τρεις φορές την ηµέρα, επιφέρουν πρόσθετο όφελος. Η δράση του orlistat έχει σαν αποτέλεσµα αύξηση του λίπους στα κόπρανα, 24 µε 48 ώρες ήδη, µετά τη χορήγηση δόσης. Αµέσως µετά τη διακοπή της θεραπείας, το περιεχόµενο στα κόπρανα λίπος επανέρχεται στα προ θεραπείας επίπεδα, µέσα σε 48-72 ώρες.

Ειδικοί πληθυσµοί

Η δράση του orlistat δεν έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε ηπατική και/ή νεφρική ανεπάρκεια, παιδιά και ηλικιωµένους ασθενείς. Το orlistat δεν προορίζεται για χρήση σε παιδιά.

4.3 Αντενδείξεις

- Σύνδροµο χρόνιας δυσαπορρόφησης

- Χολόσταση

- Γαλουχία

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σε κλινικές δοκιµές, η µείωση του σωµατικού βάρους µε την αγωγή µε orlistat ήταν µικρότερη σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου II, από ό,τι σε µη διαβητικούς ασθενείς. Μπορεί να απαιτηθεί στενή παρακολούθηση της αντιδιαβητικής φαρµακευτικής αγωγής κατά τη λήψη του orlistat. ∆εν συνιστάται συγχορήγηση της ορλιστάτης µε κυκλοσπορίνη (βλ. παρ. 4.5). Πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να συµµορφώνονται µε τις διαιτητικές υποδείξεις που τους γίνονται (βλέπε παράγραφο 4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης). Η πιθανότητα εµφάνισης γαστρεντερικών διαταραχών (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες), µπορεί να αυξηθεί αν το orlistat λαµβάνεται µε µια δίαιτα πλούσια σε λίπος (π.χ. σε µια δίαιτα 2000 kcal/ηµέρα, ποσοστό > 30% των θερµίδων που προέρχονται από λίπος αντιστοιχεί σε ποσότητα > 67 g λίπους). Η ηµερήσια πρόσληψη λίπους θα πρέπει να κατανέµεται σε τρία κύρια γεύµατα. Αν το orlistat λαµβάνεται µε ένα γεύµα πολύ πλούσιο σε λίπος, η πιθανότητα πρόκλησης γαστρεντερικών ανεπιθύµητων ενεργειών µπορεί να αυξηθεί.

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης

Λόγω της απουσίας φαρµακοκινητικών µελετών αλληλεπίδρασης, δεν συνιστάται η σύγχρονη χορήγηση του orlistat µε acarbose. Όταν χορηγείται βαρφαρίνη ή άλλα αντιπηκτικά σε συνδυασµό µε orlistat, οι τιµές INR (International Normalised Ratio) πρέπει να παρακολουθούνται. ∆εν έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις µε αµιτριπτυλίνη, ατορβαστατίνη, διγουανίδια, διγοξίνη, φιβράτες, φλουοξετίνη, λοσαρτάνη, φαινυτοΐνη, αντισυλληπτικά που λαµβάνονται από το στόµα, φεντερµίνη, πραβαστατίνη, νιφεδιπίνη Γαστρεντερικού Θεραπευτικού Συστήµατος (ΓΕΘΣ), νιφεδιπίνη βραδείας αποδέσµευσης, σιβουτραµίνη ή αλκοόλη.

Λιποδιαλυτές βιταµίνες

Η αγωγή µε orlistat µπορεί δυνητικά να δυσχεράνει την απορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταµινών (Α, D, E και Κ). Η µεγάλη πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν έως και τέσσερα ολόκληρα χρόνια αγωγή µε orlistat σε κλινικές µελέτες, είχε επίπεδα βιταµινών A, D, E και K και βήτα-καρωτενίου που παρέµειναν στα φυσιολογικά όρια. Για να εξασφαλιστεί επαρκής διατροφή, θα πρέπει να υποδεικνύεται σε ασθενείς, που βρίσκονται σε δίαιτα ελέγχου του βάρους τους, µία δίαιτα πλούσια σε φρούτα και λαχανικά και θα µπορούσε να ληφθεί υπόψη και η χρήση ενός πολυβιταµινούχου συµπληρώµατος. Εάν συστηθεί ένα πολυβιταµινούχο συµπλήρωµα, αυτό θα πρέπει να ληφθεί τουλάχιστον δύο ώρες µετά τη χορήγηση του orlistat ή κατά την κατάκλιση.

Κυκλοσπορίνη

Παρατηρήθηκε µείωση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στο πλάσµα όταν συγχορηγήθηκε µε orlistat. Για το λόγο αυτό, συνιστάται να παρακολουθούνται συχνότερα από ό,τι συνήθως τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο πλάσµα όταν συγχορηγείται µε orlistat και να συνεχίζεται αυτή η παρακολούθηση, όταν το orlistat διακόπτεται, µέχρι τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης να έχουν σταθεροποιηθεί (βλέπε παρ. 4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Αµιωδαρόνη

Παρατηρήθηκε µια µικρή πτώση των επιπέδων της αµιωδαρόνης στο πλάσµα σε ένα περιορισµένο αριθµό υγιών εθελοντών που λάµβαναν ταυτόχρονα orlistat, όταν η αµιωδαρόνη χορηγήθηκε σε µια εφάπαξ δόση. Η κλινική σηµασία της επίδρασης σε ασθενείς που λαµβάνουν αγωγή µε αµιωδαρόνη παραµένει άγνωστη, αλλά µπορεί και να έχει ελάσσονα σηµασία. Ωστόσο, επιβεβαιώνεται η ανάγκη ενίσχυσης της κλινικής παρακολούθησης αλλά και της παρακολούθησης του ΗΚΓ, σε ασθενείς που λαµβάνουν ταυτόχρονα αγωγή µε αµιωδαρόνη.

4.6 Kύηση και γαλουχία

∆εν διατίθενται κλινικά δεδοµένα σχετικά µε έκθεση κατά την εγκυµοσύνη στο orlistat. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άµεσες ή έµµεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυµοσύνη, στην ανάπτυξη του εµβρύου, στον τοκετό ή στη µεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια). Η χορήγηση σε έγκυες γυναίκες πρέπει να πραγµατοποιείται µε ιδιαίτερη προσοχή. Καθώς δεν είναι γνωστό αν το orlistat εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, το orlistat αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών

Το Xenical δεν έχει καµία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών.

4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες

Οι ανεπιθύµητες ενέργειες για το orlistat είναι σε µεγάλο βαθµό γαστρεντερικής φύσης. Η συχνότητα εµφάνισης ανεπιθύµητων ενεργειών µειώθηκε µε παρατεταµένη χρήση του orlistat.

Ο παρακάτω πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών (πρώτος χρόνος αγωγής) βασίζεται σε ανεπιθύµητες ενέργειες που εκδηλώθηκαν µε συχνότητα > 2% και µε ποσοστό εµφάνισης ≥ 1% περισσότερο από το εικονικό φάρµακο σε κλινικές δοκιµές διάρκειας 1 και 2 ετών:

* οι µόνες ανεπιθύµητες ενέργειες από τη θεραπεία, που εκδηλώθηκαν µε συχνότητα > 2% και µε ποσοστό εµφάνισης ≥ 1% µεγαλύτερη από το εικονικό φάρµακο σε παχύσαρκους διαβητικούς τύπου 2 ασθενείς.

Σε µία κλινική δοκιµή διάρκειας 4 ετών, το γενικό πλαίσιο κατανοµής των ανεπιθύµητων ενεργειών ήταν παρόµοιο µε αυτό που αναφέρθηκε για τις µελέτες διάρκειας 1 και 2 ετών, µε µείωση, ανά έτος και για την περίοδο των τεσσάρων ετών, της συνολικής επίπτωσης των ανεπιθύµητων ενεργειών που σχετίζονται µε το γαστρεντερικό, οι οποίες εµφανίζονται το 1^ο έτος. Ο παρακάτω πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αυθόρµητες αναφορές οι οποίες έγιναν κατά το διάστηµα µετά την κυκλοφορία του προϊόντος:

4.9 Υπερδοσολογία

Η λήψη εφάπαξ δόσεων 800 mg orlistat και επανειληµµένων δόσεων έως και 400 mg τρεις φορές την ηµέρα για διάστηµα 15 ηµερών, µελετήθηκε σε άτοµα κανονικού βάρους και παχύσαρκα άτοµα χωρίς να παρουσιαστούν σοβαρά ανεπιθύµητα ευρήµατα. Επίσης, δόσεις 240 mg τρεις φορές την ηµέρα, χορηγήθηκαν σε παχύσαρκους ασθενείς για 6 µήνες. Στην πλειοψηφία των περιστατικών υπερδοσολογίας που ελήφθησαν µετά την έγκριση της κυκλοφορίας του προϊόντος, αναφέρθηκε είτε απουσία ανεπιθύµητων ενεργειών ή ανεπιθύµητες ενέργειες παρόµοιες µε αυτές που αναφέρθηκαν µε τη συνιστώµενη δόση. Στην περίπτωση σηµαντικής υπέρβασης της δοσολογίας του orlistat, συνιστάται παρακολούθηση του ασθενούς για 24 ώρες. Σύµφωνα µε µελέτες σε ανθρώπους και µελέτες σε πειραµατόζωα, οποιαδήποτε συστηµατική δράση που είναι δυνατόν να αποδοθεί στις ιδιότητες του orlistat να αναστέλλει τη λιπάση, θα πρέπει να είναι ταχέως αναστρέψιµη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντας κατά της Παχυσαρκίας, κωδικός ΑΤC: Α08Α Β01 Το orlistat είναι ένας ισχυρός, ειδικός και µακράς διάρκειας δράσης αναστολέας των γαστρεντερικών λιπασών. Ασκεί τη θεραπευτική του δράση στον αυλό του στοµάχου και στο λεπτό έντερο σχηµατίζοντας ένα οµοιοπολικό δεσµό µε το ενεργό κέντρο σερίνης των γαστρικών και παγκρεατικών λιπασών. Έτσι, το απενεργοποιηµένο ένζυµο δεν είναι διαθέσιµο για να υδρολύσει το διατροφικό λίπος στη µορφή τριγλυκεριδίων, προς απορροφούµενα ελεύθερα λιπαρά οξέα και µονογλυκερίδια. Στις µελέτες διάρκειας 2 ετών και στη µελέτη διάρκειας 4 ετών, χρησιµοποιήθηκε µία υποθερµιδική δίαιτα σε συνδυασµό µε την αγωγή, τόσο στην οµάδα υπό αγωγή µε orlistat όσο και στην οµάδα υπό εικονικό φάρµακο. Συγκεντρωτικά δεδοµένα που ελήφθησαν από πέντε µελέτες διάρκειας 2 ετών, έδειξαν ότι µετά από ένα χρόνο αγωγής που συσχετίστηκε µε υποθερµιδική δίαιτα, το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν 120 mg orlistat και έχασαν 10% ή περισσότερο του σωµατικού τους βάρους ήταν 20% µε orlistat 120 mg συγκριτικά µε 8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο. Η µέση διαφορά στην απώλεια βάρους µε το φάρµακο συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο ήταν 3,2 κιλά. Στοιχεία από µία τετραετή κλινική δοκιµή κατέδειξαν ότι ποσοστό 41% των ασθενών υπό αγωγή µε orlistat έναντι ποσοστού 21% των ασθενών υπό εικονικό φάρµακο, έχασαν ≥10% του σωµατικού βάρους µετά από 1 έτος, µε µία µέση διαφορά 4,4 κιλά µεταξύ των δύο οµάδων. Μετά από 4 έτη αγωγής, ποσοστό 21% των ασθενών υπό αγωγή µε orlistat, συγκριτικά µε ποσοστό 10% των ασθενών υπό εικονικό φάρµακο, είχαν χάσει ≥10% του σωµατικού βάρους, µε µία µέση διαφορά 2,7 κιλά. Στοιχεία από την κλινική δοκιµή διάρκειας 4 ετών κατέδειξαν επίσης ότι η απώλεια βάρους που επιτεύχθηκε µε την ορλιστάτη καθυστέρησε την ανάπτυξη διαβήτη τύπου 2 κατά τη διάρκεια της µελέτης (συγκεντρωτικά ποσοστά εµφάνισης περιστατικών διαβήτη: 3,4% στην οµάδα της ορλιστάτης συγκριτικά µε 5,4% στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου). Η µεγάλη πλειοψηφία των περιστατικών διαβήτη προήλθε από την υποοµάδα των ασθενών που είχαν διαταραγµένη ανοχή στη γλυκόζη κατά την έναρξη της αγωγής, οι οποίοι αντιπροσώπευαν ποσοστό 21% των τυχαιοποιηµένων ασθενών. ∆εν είναι γνωστό αν τα ευρήµατα αυτά µεταφράζονται σε µακροπρόθεσµα κλινικά οφέλη. ∆εδοµένα από τέσσερις κλινικές δοκιµές διάρκειας ενός έτους σε ανεπαρκώς ελεγχόµενους από αντιδιαβητικούς παράγοντες παχύσαρκους διαβητικούς τύπου 2 ασθενείς, έδειξαν ότι το ποσοστό των ανταποκριθέντων (> 10% απώλεια σωµατικού βάρους) ήταν 11,3% µε orlistat, συγκριτικά µε 4,5% µε εικονικό φάρµακο. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε orlistat, ο µέσος όρος της διαφοράς από το εικονικό φάρµακο της απώλειας βάρους, ήταν 1,83 κιλά µε 3,06 κιλά και ο µέσος όρος της διαφοράς από το εικονικό φάρµακο της µείωσης της HbA1c ήταν 0,18% έως 0,55%. Έχει αποδειχθεί ότι η επίδραση στην HbA1c είναι ανεξάρτητη της απώλειας βάρους.

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση:

Μελέτες σε εθελοντές µε κανονικό βάρος και σε παχύσαρκους εθελοντές έδειξαν ότι ο βαθµός απορρόφησης του orlistat ήταν ελάχιστος. Οι συγκεντρώσεις αµετάβλητου orlistat στο πλάσµα δεν ήταν µετρήσιµες (< 5 ng/ml) οκτώ ώρες µετά την από στόµατος χορήγηση του orlistat. Σε γενικές γραµµές, η ανίχνευση αµετάβλητου orlistat στο πλάσµα ήταν σποραδική και οι συγκεντρώσεις του εξαιρετικά χαµηλές (< 10 ng/ml ή 0,02 µmol) σε θεραπευτικές δόσεις, χωρίς ένδειξη συσσώρευσης, γεγονός που βρίσκεται σε συµφωνία µε το ότι η απορρόφηση είναι ελάχιστη.

Κατανοµή:

Ο όγκος κατανοµής δεν µπορεί να προσδιοριστεί επειδή το φάρµακο απορροφάται ελάχιστα και δεν έχει καθορισµένη συστηµατική φαρµακοκινητική. Το orlistat συνδέεται µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος (οι λιποπρωτεΐνες και η λευκωµατίνη ήταν οι κυριότερες πρωτεΐνες σύνδεσης), σε ποσοστό > 99% in vitro. Το orlistat διαµερίζεται ελάχιστα µέσα στα ερυθροκύτταρα.

Μεταβολισµός:

Με βάση στοιχεία σε πειραµατόζωα, είναι πιθανό ο µεταβολισµός του orlistat να γίνεται κυρίως µέσα στο γαστρεντερικό τοίχωµα. Σύµφωνα µε µια µελέτη σε παχύσαρκους ασθενείς, από το ελάχιστο κλάσµα της δόσης που απορροφήθηκε συστηµατικά, δύο σηµαντικοί µεταβολίτες, ο Μ1 (4-µελής υδρολυµένος δακτύλιος λακτόνης) και ο Μ3 (Μ1 µε διασπασµένο τµήµα Ν-φορµυλο λευκίνης) αντιστοιχούσαν σε ποσοστό περίπου 42% της συνολικής συγκέντρωσης στο πλάσµα. Οι Μ1 και Μ3 έχουν ένα ανοικτό δακτύλιο βήτα-λακτόνης και εξαιρετικά ασθενή δράση αναστολής της λιπάσης (1000 και 2500 φορές λιγότερο από το orlistat αντίστοιχα). ∆εδοµένης αυτής της χαµηλής ανασταλτικής δράσης και των χαµηλών επιπέδων στο πλάσµα σε θεραπευτικές δόσεις (26 ng/ml και 108 ng/ml κατά µέσο όρο αντίστοιχα), αυτοί οι µεταβολίτες θεωρούνται φαρµακολογικά δευτερεύοντες.

Αποβολή:

Μελέτες σε άτοµα κανονικού βάρους και σε παχύσαρκα άτοµα έδειξαν ότι η κυριότερη οδός απέκκρισης του µη απορροφούµενου φαρµάκου ήταν η αποβολή µέσω των κοπράνων. Ποσοστό περίπου 97% της χορηγούµενης δόσης αποβλήθηκε µε τα κόπρανα, ενώ 83% αυτής βρέθηκε ότι ήταν αµετάβλητο orlistat. Η αθροιστική νεφρική αποβολή του συνόλου των σχετιζόµενων µε το orlistat ουσιών ήταν < 2% της χορηγούµενης δόσης. Ο απαιτούµενος χρόνος για την πλήρη αποβολή (δια των κοπράνων και δια των ούρων) ήταν 3-5 ηµέρες. Η διάθεση του αποβαλόµενου orlistat εµφανίστηκε να είναι παρόµοια τόσο σε άτοµα κανονικού βάρους όσο και σε παχύσαρκα άτοµα. Το orlistat, ο Μ1 και ο Μ3 απεκκρίνονται µέσω της χολής.

5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδοµένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο µε βάση τις συµβατικές µελέτες φαρµακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόµενης καρκινογόνου δράσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα. Κατά τις µελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε τερατογένεση. Λόγω της απουσίας τερατογένεσης σε ζώα, δεν αναµένονται δυσµορφίες στον άνθρωπο. Μέχρι σήµερα, δραστικές ουσίες που θεωρούνται υπεύθυνες για δυσµορφίες στον άνθρωπο έχει διαπιστωθεί ότι είναι τερατογόνες σε ζώα σε µελέτες που διεξήχθησαν µε ορθό τρόπο σε δύο είδη ζώων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόµενο καψακίου:

Κυτταρίνη µικροκρυσταλλική (Ε 460),

άµυλο καρβοξυµεθυλιωµένο νατριούχο,

ποβιδόνη (Ε 1201),

νάτριο λαουρυλοθειικό και

τάλκης.

Περίβληµα καψακίου:

Ζελατίνη,

ινδικοκαρµίνιο (Ε132),

τιτανίου διοξείδιο (Ε171) και

εδώδιµο µελάνι εκτύπωσης (σιδήρου οξείδιο µέλαν, λεκιθίνη σόγιας, πολυδιµεθυλοσιλοξάνιο, κόµµεα λάκκας).

6.2 Ασυµβατότητες

∆εν εφαρµόζεται.

6.3 ∆ιάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Για τις κυψέλες σε ταινία: Μη φυλάσσετε πάνω από 25°C. Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία. Για τις γυάλινες φιάλες µε ξηραντικό: Μη φυλάσσετε πάνω από 30°C. ∆ιατηρείτε τον περιέκτη καλά κλεισµένο για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

PVC/PE/PVDC κυψέλες και γυάλινες φιάλες µε ξηραντικό που περιέχουν 21, 42 και 84 σκληρά καψάκια. Είναι πιθανό να µην κυκλοφορούν όλα τα µεγέθη συσκευασίας.

6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού

Καµία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche Registration Limited

40 Broadwater Road

Welwyn Garden City

Hertfordshire

AL7 3AY

Ηνωµένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/98/071/001-006

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ

29 Ιουλίου 1998 / 29 Ιουλίου 2003

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Xeloda / Roche

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Xeloda 150 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία

Xeloda 500 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

150 mg ή 500mg capecitabine

Για τα έκδοχα, βλ. τµήµα 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Xeloda ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία ασθενών κατόπιν χειρουργικής εκτοµής καρκίνου του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ (σταδίου C κατά Dukes) (βλ. τµήµα 5.1). Το Xeloda ενδείκνυται ως µονοθεραπεία πρώτης γραµµής, του µεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου (βλ. τµήµα 5.1). Το Xeloda σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη (βλ. τµήµα 5.1) ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών µε τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό καρκίνο του µαστού κατόπιν αποτυχίας κυτταροτοξικής χηµειοθεραπείας. Η προηγούµενη θεραπεία θα πρέπει να συµπεριελάµβανε µια ανθρακυκλίνη. Το Xeloda ενδείκνυται επίσης ως µονοθεραπεία σε ασθενείς µε τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό καρκίνο του µαστού κατόπιν αποτυχίας ταξανών ή χηµειοθεραπευτικού σχήµατος που περιείχε ανθρακυκλίνη, ή σε ασθενείς στους οποίους δεν ενδείκνυται περαιτέρω θεραπεία µε ανθρακυκλίνη.

4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Xeloda πρέπει να συνταγογραφείται µόνο από ειδικευµένους γιατρούς, οι οποίοι έχουν εµπειρία στη χρήση αντινεοπλασµατικών φαρµάκων.

Συνιστώµενη δοσολογία:

Η συνιστώµενη δόση του Xeloda είναι 1250 mg/m² χορηγούµενη δυο φορές ηµερησίως (πρωί και βράδυ, ισοδύναµα µε 2500 mg/m² συνολική ηµερήσια δόση) για 14 ηµέρες ακολουθούµενη από επταήµερη περίοδο ανάπαυσης. Τα δισκία Xeloda πρέπει να καταπίνονται µε νερό µέσα σε 30 λεπτά µετά από ένα γεύµα. Η αγωγή θα πρέπει να διακοπεί αν παρατηρηθεί εξελισσόµενη νόσος ή µη ανεκτή τοξικότητα. Σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη, η συνιστώµενη δόση του Xeloda είναι 1250 mg/m² δύο φορές ηµερησίως για 2 εβδοµάδες ακολουθούµενη από 1 εβδοµάδα διακοπής, σε συνδυασµό µε 75 mg/m² ντοσεταξέλη χορηγούµενη µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδοµάδες. Προηγούµενη φαρµακευτική αγωγή µε ένα από στόµατος κορτικοστεροειδές όπως η δεξαµεθαζόνη, σύµφωνα µε την περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της ντοσεταξέλης πρέπει να ξεκινάει πριν από τη χορήγηση ντοσεταξέλης σε ασθενείς που λαµβάνουν συνδυασµό Xeloda και ντοσεταξέλης.

Πίνακας 1: Υπολογισµός της δόσης του Xeloda σύµφωνα µε την επιφάνεια σώµατος, συνηθισµένη δόση έναρξης.

Πίνακας 2: Υπολογισµός της δόσης του Xeloda, µειωµένης στο 75% της συνηθισµένης δόσης έναρξης

Πίνακας 3: Υπολογισµός της δόσης Xeloda, µειωµένης στο 50% της συνηθισµένης δόσης έναρξης

Προσαρµογές δοσολογίας κατά τη διάρκεια της αγωγής:

Η τοξικότητα που οφείλεται στη χορήγηση του Xeloda µπορεί να αντιµετωπισθεί µε συµπτωµατική αγωγή και/ή τροποποίηση της δόσης (διακοπή της αγωγής ή ελάττωση της δόσης). Από τη στιγµή που θα ελαττωθεί η συνιστώµενη δόση, δε θα πρέπει να αυξηθεί αργότερα. Οι ασθενείς που λαµβάνουν Xeloda θα πρέπει να ενηµερώνονται για την ανάγκη άµεσης διακοπής της αγωγής αν εµφανιστεί µέτρια ή βαρύτερη τοξικότητα. ∆όσεις του Xeloda οι οποίες παραλείπονται για λόγους τοξικότητας δεν αντικαθίστανται ή επαναφέρονται. Αντ΄αυτού, ο ασθενής πρέπει να συνεχίζει τον προγραµµατισµένο κύκλο αγωγής. Οι συνιστώµενες τροποποιήσεις της δόσης για λόγους τοξικότητας είναι οι εξής:

Πίνακας 4: Σχήµα Μείωσης ∆όσης Xeloda σε Μονοθεραπεία

• χρησιµοποιήθηκαν τα Κριτήρια Συνήθους Τοξικότητας (έκδοση 1 ) του National Cancer Institute of Canada (NCIC) εκτός από το σύνδροµο χειρός-ποδιού. Οι συνιστώµενες τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν το Xeloda χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη, είναι οι ακόλουθες:

Πίνακας 5: Σχήµα Μείωσης ∆όσης Συνδυασµού Xeloda (Χ) και Ντοσεταξέλης (Taxotere^®, T) για Μη Αιµατολογικές Τοξικότητες (για τις τροποποιήσεις δόσης λόγω αιµατολογικών τοξικοτήτων, βλ. το σχετικό τµήµα για την αιµατολογική τοξικότητα µετά τον πίνακα)

1. Κριτήρια Συνήθους Τοξικότητας (NCIC CTC), έκδοση 1.0 αναθεωρηµένη ∆εκέµβριος 1994

Ειδική προσαρµογή δόσης σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη:

Οι προσαρµογές της δόσης του Xeloda και/ή της ντοσεταξέλης θα πρέπει να γίνονται σύµφωνα µε το παραπάνω γενικό σχήµα τροποποίησης αν δεν αναφέρεται τίποτε άλλο σχετικά µε ειδικές προσαρµογές της δόσης. Για τις τοξικότητες οι οποίες θεωρείται απίθανο από τον θεράποντα γιατρό να γίνουν σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή, πχ. αλωπεκία, αλλοίωση γεύσης, διαταραχές των νυχιών, η θεραπευτική αγωγή µπορεί να συνεχιστεί στην ίδια δόση χωρίς µείωση ή διακοπή. Όταν, στην αρχή ενός θεραπευτικού κύκλου, ενδείκνυται, είτε καθυστέρηση της αγωγής µε ντοσεταξέλη, είτε καθυστέρηση της αγωγής µε Xeloda, θα πρέπει να καθυστερούνται τόσο η αγωγή µε ντοσεταξέλη όσο και η αγωγή µε Xeloda µέχρις ότου να πληρούνται οι απαιτήσεις για την επαναχορήγηση και των δύο φαρµάκων. Για περαιτέρω πληροφορίες για την ντοσεταξέλη βλ. επίσης την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της ντοσεταξέλης (Taxotere^®).

Αιµατολογία: Η αγωγή µε Xeloda µπορεί να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια ενός ουδετεροπενικού επεισοδίου βαθµού 3. Ωστόσο, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και η χορήγηση του Xeloda θα πρέπει να διακόπτεται αν οποιοδήποτε κλινικό συµβάν βαθµού 2 (π.χ. διάρροια, στοµατίτιδα, πυρετός) συµπέσει µε ουδετεροπενικό επεισόδιο βαθµού 3. Αν εµφανιστεί ουδετεροπενία βαθµού 4, η αγωγή µε Xeloda θα πρέπει να διακόπτεται µέχρι µείωσης του βαθµού σε 0-1. Η θεραπεία θα πρέπει να επαναχορηγείται µόνο όταν ο αριθµός ουδετερόφιλων είναι ≥1,5 x 10⁹/L (βαθµός 0-1). Η δοσολογία της ντοσεταξέλης θα πρέπει να µειωθεί από 75 mg/m² σε 55 mg/m² σε ασθενείς µε ουδετεροπενία <0,5x10⁹/l (βαθµός 4) για περισσότερο από 1 εβδοµάδα, ή εµπύρετο (> 38^oC) ουδετεροπενία. Αν εµφανιστεί ουδετεροπενία βαθµού 4 ή εµπύρετος ουδετεροπενία µε δόση 55 mg/m² ντοσεταξέλης, η ντοσεταξέλη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Οι ασθενείς µε αριθµό ουδετερόφιλων <1,5 x10⁹/l και/ή αριθµό θροµβοκυττάρων <100 x 10⁹/l πριν την έναρξη της αγωγής, δε θα πρέπει να λαµβάνουν θεραπεία συνδυασµού Xeloda/ντοσεταξέλης.

Υπερευαισθησία: οι ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (υπόταση µε µια µείωση ≥20 mm Hg, ή βρογχόσπασµο, ή γενικευµένο εξάνθηµα/ερύθηµα) θα πρέπει να σταµατούν αµέσως τη θεραπεία και να τους χορηγείται κατάλληλη θεραπεία. Σε αυτούς τους ασθενείς δε θα πρέπει να επαναχορηγείται το φάρµακο για το οποίο υπάρχει η υποψία πρόκλησης της υπερευαισθησίας.

Περιφερική νευροπάθεια: για 1η εµφάνιση βαθµού τοξικότητας 2, µειώστε τη δόση της ντοσεταξέλης σε 55 mg/m². Αν εµφανιστεί βαθµός τοξικότητας 3, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία µε ντοσεταξέλη. Και στις δύο περιπτώσεις ακολουθήστε το παραπάνω σχήµα τροποποίησης δόσης Xeloda.

Κατακράτηση υγρών: θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σοβαρή (βαθµού 3 ή 4) τοξικότητα όπως πλευριτική συλλογή, περικαρδιακή συλλογή ή ασκίτης, τα οποία είναι πιθανώς σχετιζόµενα µε τη ντοσεταξέλη. Στην περίπτωση εµφάνισης τέτοιας τοξικότητας η θεραπεία µε ντοσεταξέλη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά, η θεραπεία µε Xeloda µπορεί να συνεχίζεται χωρίς τροποποίηση της δόσης.

Ηπατική δυσλειτουργία: η ντοσεταξέλη δε θα πρέπει γενικά να δίδεται σε ασθενείς µε χολερυθρίνη ορού η οποία ξεπερνάει το ανώτερο όριο των φυσιολογικών τιµών. Οι ακόλουθες τροποποιήσεις στη δόση της ντοσεταξέλης θα πρέπει να εφαρµόζονται στην περίπτωση µη φυσιολογικών τιµών για τα επίπεδα της ASAT, ALAT και/ή της αλκαλικής φωσφατάσης:

* ULN: ανώτερο φυσιολογικό όριο

Άπαξ και µειωθεί η δόση της ντοσεταξέλης για ένα δεδοµένο κύκλο, δε συνιστάται περαιτέρω µείωση δόσης για τους επόµενους κύκλους εκτός αν παρατηρηθεί επιδείνωση των παραµέτρων. Στην περίπτωση ανάκαµψης των δοκιµασιών της ηπατικής λειτουργίας µετά από προηγούµενη µείωση της δόσης της ντοσεταξέλης, η δόση της ντοσεταξέλης µπορεί να επαναπροσαρµοστεί στο προηγούµενο επίπεδο δόσης.

∆ιάρροια: ακολουθήστε το γενικό σχήµα τροποποίησης της δόσης παραπάνω (βλ. επίσης τµήµα 4.4).

Αφυδάτωση: η αφυδάτωση θα πρέπει να προλαµβάνεται ή να αντιµετωπίζεται κατά την πρώτη της εµφάνιση. Ασθενείς µε ανορεξία, αδυναµία, ναυτία, έµετο ή διάρροια µπορεί να αφυδατωθούν γρήγορα. Αν εµφανιστεί βαθµού 2 (ή υψηλότερη) αφυδάτωση, η θεραπεία µε Xeloda θα πρέπει να διακόπτεται αµέσως και να αντιµετωπίζεται η αφυδάτωση. Η αγωγή δε θα πρέπει να ξαναρχίζει µέχρις ότου ο ασθενής ενυδατωθεί και όλες οι αιτίες πρόκλησης έχουν διορθωθεί ή ελεγχθεί. Οι εφαρµοζόµενες τροποποιήσεις δόσης θα πρέπει να είναι αυτές για την επισπεύδουσα ανεπιθύµητη ενέργεια σύµφωνα µε τις παραπάνω οδηγίες.

Προσαρµογές δοσολογίας για ειδικούς πληθυσµούς:

Ηπατική ανεπάρκεια: δεν είναι διαθέσιµα επαρκή δεδοµένα ασφάλειας και αποτελεσµατικότητας σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια, ώστε να δοθούν συστάσεις προσαρµογής της δόσης. ∆εν υπάρχουν διαθέσιµες πληροφορίες για ηπατική ανεπάρκεια η οποία οφείλεται σε κίρρωση ή ηπατίτιδα.

Νεφρική ανεπάρκεια: το Xeloda αντενδείκνυται σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης µικρότερη των 30 ml/min [κατά Cockroft και Gault] πριν από την έναρξη της αγωγής). Η συχνότητα εµφάνισης ανεπιθύµητων ενεργειών βαθµού 3 ή 4 σε ασθενείς µε µέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/min πριν από την έναρξη της αγωγής) αυξάνεται συγκριτικά µε το συνολικό πληθυσµό. Συνιστάται µείωση δόσης σε 75% της αρχικής δόσης σε ασθενείς µε µέτρια νεφρική δυσλειτουργία πριν την έναρξη της δόσης. Σε ασθενείς µε ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 51-80 ml/min πριν την έναρξη της αγωγής) δε συνιστάται προσαρµογή της αρχικής δόσης. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση και έγκαιρη διακοπή της αγωγής αν ο ασθενής αναπτύξει µια ανεπιθύµητη ενέργεια βαθµού 2, 3 ή 4 κατά τη διάρκεια της αγωγής και επακόλουθη προσαρµογή δόσης όπως υποδεικνύεται στον παραπάνω πίνακα.

Αυτές οι συστάσεις προσαρµογής δόσης για νεφρική δυσλειτουργία ισχύουν τόσο στη µονοθεραπεία όσο και στη χρήση συνδυασµού (βλ. επίσης τµήµα «Ηλικιωµένοι» παρακάτω).

Παιδιά (κάτω των 18 ετών): η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Xeloda δεν έχει µελετηθεί σε παιδιά.

Ηλικιωµένοι: δεν απαιτείται προσαρµογή της δόσης έναρξης, κατά τη διάρκεια µονοθεραπείας µε Xeloda. Ωστόσο, ανεπιθύµητες ενέργειες βαθµού 3 ή 4 σχετιζόµενες µε την αγωγή ήταν συχνότερες σε ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών συγκριτικά µε νεότερους ασθενείς. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών ηλικίας ≥ 60 ετών. Σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη, παρατηρήθηκε µία αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης σχετιζόµενων µε την αγωγή ανεπιθύµητων ενεργειών βαθµού 3 ή 4 και σοβαρών σχετιζόµενων µε την αγωγή ανεπιθύµητων ενεργειών σε ασθενείς 60 ετών ή µεγαλύτερους (βλ. τµήµα 5.1). Για ασθενείς 60 ετών ή µεγαλύτερους που λαµβάνουν θεραπεία συνδυασµού Xeloda µε ντοσεταξέλη, συνιστάται µείωση της δόσης έναρξης του Xeloda σε 75% (950 mg/m² δύο φορές ηµερησίως). Αν δεν παρατηρείται τοξικότητα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών που λαµβάνουν αγωγή µε µειωµένη δόση έναρξης Xeloda σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη, η δόση του Xeloda µπορεί να κλιµακωθεί προσεκτικά στα 1250 mg/m² δύο φορές ηµερησίως.

4.3 Αντενδείξεις

Ιστορικό σοβαρών και απρόσµενων αντιδράσεων στη θεραπεία µε φθοριοπυριµιδίνη,

Γνωστή υπερευαισθησία στην capecitabine, φθοριοουρακίλη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα,

Σε ασθενείς µε γνωστή έλλειψη δεϋδρογενάσης της διυδροπυριµιδίνης (DPD),

Κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας,

Σε ασθενείς µε σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θροµβοπενία,

Σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια,

Σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min),

Θεραπεία µε sorivudine ή µε σχετικά χηµικά ανάλογα όπως η brivudine.

Οι αντενδείξεις της ντοσεταξέλης ισχύουν επίσης για το συνδυασµό Xeloda και ντοσεταξέλης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η τοξικότητα που περιορίζει τη δόση περιλαµβάνει διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία, στοµατίτιδα και το σύνδροµο χειρός-ποδιού (δερµατική αντίδραση χειρός-ποδιού, παλαµο-πελµατιαία ερυθροδυσαισθησία). Οι περισσότερες ανεπιθύµητες ενέργειες είναι αναστρέψιµες και δεν απαιτούν µόνιµη διακοπή της θεραπείας, παρ΄όλο που µπορεί να απαιτηθεί παράλειψη ή µείωση δόσεων.

∆ιάρροια: το Xeloda µπορεί να προκαλέσει την εµφάνιση διάρροιας η οποία έχει παρατηρηθεί σε ποσοστό 50% των ασθενών. Ασθενείς µε σοβαρή διάρροια θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να λαµβάνουν υγρά και αναπλήρωση ηλεκτρολυτών αν αφυδατώνονται. Μπορούν να χρησιµοποιηθούν οι συνήθεις αντιδιαρροϊκές αγωγές (π.χ. λοπεραµίδη). Η διάρροια βαθµού 2 σύµφωνα µε τα κριτήρια συνήθους τοξικότητας κατά NCIC ορίζεται σαν µια αύξηση 4-6 κενώσεων/ηµέρα ή νυκτερινών κενώσεων, η διάρροια βαθµού 3 σαν µια αύξηση 7-9 κενώσεων/ηµέρα ή ακράτεια και δυσαπορρόφηση. Η διάρροια βαθµού 4 είναι µια αύξηση > 10 κενώσεων/ηµέρα ή έντονα αιµατηρή διάρροια ή η ανάγκη παρεντερικής υποστήριξης. Αν εµφανιστεί διάρροια βαθµού 2, 3 ή 4, η χορήγηση του Xeloda πρέπει να διακόπτεται αµέσως µέχρι υποχώρησης αυτής ή µείωσης του βαθµού σοβαρότητάς της σε 1. Μετά την εµφάνιση διάρροιας βαθµού 3 ή 4, οι επόµενες δόσεις του Xeloda θα πρέπει να µειωθούν ή η αγωγή να διακοπεί οριστικά (βαθµός 4).

Σύνδροµο χειρός-ποδιού (hand-foot syndrome) (γνωστό επίσης και σαν δερµατική αντίδραση χειρός-ποδιού ή παλαµο-πελµατιαία ερυθροδυσαισθησία ή ερύθηµα των άκρων που προκαλείται από χηµειοθεραπεία). Το σύνδροµο χειρός-ποδιού βαθµού 1 ορίζεται σαν ερύθηµα, δυσαισθησία/παραισθησία, µυρµηκίαση, ανώδυνο πρήξιµο ή ερύθηµα των χεριών και /ή ποδιών και/ή κακουχία η οποία δεν επηρεάζει τις δραστηριότητες της καθηµερινής ζωής. Το σύνδροµο χειρός-ποδιού βαθµού 2 ορίζεται σαν επώδυνο ερύθηµα και πρήξιµο των χεριών και/ή ποδιών και/ή κακουχία που έχει σαν αποτέλεσµα την αδυναµία του ασθενούς να εργαστεί ή να εκτελέσει τις δραστηριότητες της καθηµερινής ζωής. Το σύνδροµο χειρός-ποδιού βαθµού 3 ορίζεται ως απολέπιση, εξέλκωση, φλύκταινες και έντονο πόνο των χεριών και/ή ποδιών και/ή έντονη κακουχία που κάνει τον ασθενή ανίκανο να εργαστεί ή να εκτελέσει τις δραστηριότητες της καθηµερινής του ζωής. Αν εµφανιστεί σύνδροµο χειρός-ποδιού βαθµού 2 ή 3, η χορήγηση του Xeloda θα πρέπει να διακοπεί µέχρι υποχώρησης ή µείωσης του βαθµού σοβαρότητας σε 1. Μετά την εµφάνιση συνδρόµου χειρός-ποδιού βαθµού 3, οι επόµενες δόσεις του Xeloda θα πρέπει να µειωθούν.

Καρδιοτοξικότητα: η θεραπεία µε φθοριοπυριµιδίνη έχει συσχετιστεί µε καρδιοτοξικότητα, συµπεριλαµβανοµένων εµφράγµατος του µυοκαρδίου, στηθάγχης, δυσρυθµιών, καρδιογενούς σοκ, αιφνίδιου θανάτου και ηλεκτροκαρδιογραφικών αλλοιώσεων. Αυτές οι ανεπιθύµητες ενέργειες µπορεί να είναι πιο συνηθισµένες σε ασθενείς µε προηγούµενο ιστορικό στεφανιαίας αρτηριακής νόσου. Έχουν αναφερθεί καρδιακές αρρυθµίες, στηθάγχη, έµφραγµα του µυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια και µυοκαρδιοπάθεια σε ασθενείς που λάµβαναν Xeloda. Επιβάλλεται µεγάλη προσοχή σε ασθενείς µε ιστορικό σηµαντικών καρδιακών νοσηµάτων, αρρυθµιών και στηθάγχης (βλ. τµήµα 4.8).

Υπο- ή υπερασβεστιαιµία: έχουν αναφερθεί υπo- ή υπερασβεστιαιµία κατά τη διάρκεια αγωγής µε Xeloda. Απαιτείται µεγάλη προσοχή σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα υπο- ή υπερασβεστιαιµία (βλ. τµήµα 4.8).

Νόσος του Κεντρικού ή Περιφερικού νευρικού συστήµατος: απαιτείται προσοχή σε ασθενείς µε νόσο του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού συστήµατος, π.χ. µετάσταση εγκεφάλου ή νευροπάθεια (βλ. τµήµα 4.8).

Σακχαρώδης διαβήτης ή διαταραχές ηλεκτρολυτών: απαιτείται προσοχή σε ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη ή διαταραχές ηλεκτρολυτών, καθώς αυτές µπορεί να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της αγωγής µε Xeloda.

Αντιπηκτικά κουµαρινικού τύπου: σε µία µελέτη φαρµακευτικής αλληλεπίδρασης µε χορήγηση εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης, υπήρξε µία σηµαντική αύξηση της µέσης τιµής της AUC (+57%) της S-warfarin. Αυτά τα αποτελέσµατα υποδεικνύουν µία αλληλεπίδραση, πιθανώς λόγω µιας αναστολής του ισοενζυµικού συστήµατος του κυτοχρώµατος P450 2C9 από την capecitabine. Σε ασθενείς που λαµβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία Xeloda και από στόµατος χορηγούµενη θεραπεία µε αντιπηκτικά κουµαρινικού τύπου θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η ανταπόκρισή τους στο αντιπηκτικό (INR ή χρόνος προθροµβίνης) και να προσαρµόζεται αντίστοιχα η δόση του αντιπηκτικού (βλ. τµήµα 4.5).

Ηπατική ανεπάρκεια: απουσία δεδοµένων ασφάλειας και αποτελεσµατικότητας σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια, η χρήση του Xeloda πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ανεξαρτήτως εµφάνισης ή απουσίας ηπατικών µεταστάσεων. Η χορήγηση του Xeloda θα πρέπει να διακόπτεται αν εµφανιστούν σχετιζόµενες µε την αγωγή αυξήσεις της χολερυθρίνης > 3,0 x ULN ή σχετιζόµενες µε την αγωγή αυξήσεις των ηπατικών αµινοτρανσφερασών (ALT, AST) > 2,5 x ULN. Η αγωγή µε µονοθεραπεία Xeloda µπορεί να επαναχορηγηθεί όταν η χολερυθρίνη µειωθεί σε ≤ 3,0 x ULN ή οι ηπατικές αµινοτρανσφεράσες µειωθούν σε ≤ 2,5 x ULN. Για θεραπεία συνδυασµού µε Xeloda και ντοσεταξέλη, βλ. επίσης τµήµα 4.2.

Νεφρική ανεπάρκεια: η συχνότητα εµφάνισης ανεπιθύµητων ενεργειών βαθµού 3 ή 4 σε ασθενείς µε ήπια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/min) αυξάνεται συγκριτικά µε το συνολικό πληθυσµό (βλ. τµήµα 4.2 και 4.3)

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης

Αλληλεπίδραση µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα:

Αντιπηκτικά κουµαρινικού τύπου: έχουν αναφερθεί διαταραχές των παραµέτρων πήξης και/ή αιµορραγία σε ασθενείς που λάµβαναν Xeloda ταυτόχρονα µε αντιπηκτικά κουµαρινικού τύπου όπως η βαρφαρίνη και η φαινπροκουµόνη. Αυτές οι ενέργειες εµφανίστηκαν µέσα σε µερικές µέρες και µέχρι και µερικούς µήνες µετά την έναρξη της θεραπείας µε Xeloda και σε µερικές περιπτώσεις, µέσα σε ένα µήνα µετά τη διακοπή του Xeloda. Σε µία κλινική φαρµακοκινητική µελέτη αλληλεπίδρασης, κατόπιν εφάπαξ δόση βαρφαρίνης 20 mg, η θεραπεία µε Xeloda αύξησε το εµβαδόν της περιοχής κάτω από την καµπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) της S-warfarin κατά 57% µε µία αύξηση της τιµής του INR κατά 91%. Καθώς ο µεταβολισµός της R-warfarin δεν επηρεάστηκε, αυτά τα αποτελέσµατα υποδεικνύουν ότι το capecitabine υπορρυθµίζει το ισοένζυµο 2C9, αλλά δεν έχει επίδραση στα ισοένζυµα 1Α2 και 3Α4. Οι ασθενείς που λαµβάνουν αντιπηκτικά κουµαρινικού τύπου ταυτόχρονα µε Xeloda πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για αλλαγές των παραµέτρων πήξης (PT ή INR) και να προσαρµόζεται αντίστοιχα η δόση του αντιπηκτικού τους.

Φαινυτοΐνη: έχουν αναφερθεί αυξηµένες συγκεντρώσεις φαινυτοΐνης στο πλάσµα κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης Xeloda µε φαινυτοΐνη, οι οποίες σε µεµονωµένα περιστατικά είχαν σαν αποτέλεσµα συµπτώµατα δηλητηρίασης από φαινυτοΐνη. Οι ασθενείς που λαµβάνουν φαινυτοΐνη ταυτόχρονα µε Xeloda θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την περίπτωση αυξηµένων συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης στο πλάσµα.

Φολινικό οξύ: µια µελέτη συνδυασµού µε Xeloda και φολινικό οξύ υπέδειξε ότι το φολινικό οξύ δεν έχει µείζονα επίδραση στη φαρµακοκινητική του Xeloda και των µεταβολιτών του. Ωστόσο, το φολινικό οξύ έχει επίδραση στη φαρµακοδυναµική του Xeloda: η µέγιστη ανεκτή δόση (MTD) του Xeloda σε µονοθεραπεία χρησιµοποιώντας το διαλλείπον σχήµα είναι 3000 mg/m²την ηµέρα ενώ είναι µόνο 2000 mg/m² την ηµέρα όταν το capecitabine συνδυαζόταν µε φολινικό οξύ (30 mg δύο φορές ηµερησίως από στόµατος).

Sorivudine και ανάλογα: έχει περιγραφεί µία κλινικά σηµαντική φαρµακευτική αλληλεπίδραση µεταξύ sorivudine και 5-FU, η οποία προέρχεται από την αναστολή της δεϋδρογενάσης της διϋδροπυριµιδίνης από την sorivudine. Αυτή η αλληλεπίδραση, η οποία οδηγεί σε αυξηµένη τοξικότητα της φθοριοπυριµιδίνης , είναι δυνητικά θανάσιµη. Έτσι, το Xeloda δεν πρέπει να χορηγείται µε sorivudine ή µε τα σχετικά χηµικά του ανάλογα όπως η brivudine (βλ. τµήµα 4.3).

Αντιόξινα: διερευνήθηκε η επίδραση ενός αντιόξινου που περιέχει υδροξείδιο του αργιλίου και υδροξείδιο του µαγνησίου στη φαρµακοκινητική του capecitabine. Υπήρξε µια µικρή αύξηση στις συγκεντρώσεις του capecitabine και ενός µεταβολίτη (5’-DFCR) στο πλάσµα. ∆εν υπήρξε καµµία επίδραση στους 3 κύριους µεταβολίτες (5’-DFUR, 5-FU και FBAL).

Αλλοπουρινόλη: έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις του 5-FU µε αλλοπουρινόλη, µε πιθανή µείωση της αποτελεσµατικότητας της 5-FU. Πρέπει να αποφεύγεται ταυτόχρονη χρήση αλλοπουρινόλης µε Xeloda.

Αλληλεπίδραση µε κυτόχρωµα P-450: Για πιθανές αλληλεπιδράσεις µε τα ισοένζυµα 1A2, 2C9 και 3Α4, βλέπε αλληλεπιδράσεις µε αντιπηκτικά κουµαρινικού τύπου.

Ιντερφερόνη άλφα: η MTD του Xeloda όταν συνδυαζόταν µε ιντερφερόνη άλφα-2α (3MIU/m² ηµερησίως) ήταν 2000 mg/m² την ηµέρα συγκρινόµενη µε 3000 mg/m² την ηµέρα όταν το Xeloda χορηγήθηκε σε µονοθεραπεία.

Ακτινοθεραπεία: η MTD του Xeloda µόνο χρησιµοποιώντας το διαλλείπον σχήµα είναι 3000 mg/m² την ηµέρα, ενώ, όταν συνδυάζεται µε ακτινοθεραπεία για καρκίνο του παχέος εντέρου, η MTD του Xeloda είναι 2000 mg/m² την ηµέρα χρησιµοποιώντας είτε συνεχές σχήµα ή χορηγούµενο καθηµερινά ∆ευτέρα έως Παρασκευή κατά τη διάρκεια κύκλου ακτινοθεραπείας 6 εβδοµάδων.

Αλληλεπίδραση µε τροφή: σε όλες τις κλινικές δοκιµές, οι ασθενείς καθοδηγήθηκαν να λαµβάνουν το Xeloda µέσα σε 30 λεπτά µετά από ένα γεύµα. Καθώς τα τρέχοντα δεδοµένα ασφάλειας και αποτελεσµατικότητας βασίζονται σε χορήγηση µε τροφή, συνιστάται το Xeloda να χορηγείται µε τροφή. Η χορήγηση µε τροφή µειώνει το βαθµό απορρόφησης του capecitabine (βλ. τµήµα 5.2).

4.6 Kύηση και γαλουχία

∆εν υπάρχουν µελέτες σε εγκύους γυναίκες που χρησιµοποιούσαν το Xeloda. Παρ' όλα αυτά θα πρέπει να υποτεθεί ότι το Xeloda µπορεί να προκαλέσει εµβρυϊκή βλάβη αν χορηγηθεί σε κυοφορούσες γυναίκες. Σε µελέτες τοξικότητας της αναπαραγωγής σε πειραµατόζωα, η χορήγηση του capecitabine προκάλεσε εµβρυϊκή θνησιµότητα και τερατογένεση. Αυτά είναι αναµενόµενα ευρήµατα των παραγώγων της φθοριοπυριµιδίνης. Το Xeloda αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης. Πρέπει να συστήνεται στις γυναίκες µε αναπαραγωγική δυνατότητα να αποφύγουν να καταστούν έγκυες όσο λαµβάνουν αγωγή µε Xeloda. Αν η ασθενής µείνει έγκυος όταν λαµβάνει Xeloda, πρέπει να της παρέχονται εξηγήσεις για το δυνητικό κίνδυνο για το κύηµα. ∆εν είναι γνωστό κατά πόσο το Xeloda εκκρίνεται στο ανθρώπινο µητρικό γάλα. Σε θηλάζοντα θηλυκά ποντικών, βρέθηκαν σηµαντικές ποσότητες capecitabine και των µεταβολιτών του στο γάλα. Ο θηλασµός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της αγωγής µε Xeloda.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών

Το Xeloda µπορεί να προκαλέσει ζάλη, κόπωση και ναυτία. Αυτές οι επιδράσεις µπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών.

4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες

Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που θεωρούνται ενδεχοµένως, πιθανώς ή ελάχιστα πιθανώς σχετιζόµενες µε τη χορήγηση του Xeloda έχουν ληφθεί από κλινικές µελέτες που διενεργήθηκαν µε µονοθεραπεία Xeloda (σε επικουρική θεραπεία καρκίνου παχέος εντέρου, σε µεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου και µεταστατικό καρκίνο του µαστού) και Xeloda σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη στο µεταστατικό καρκίνο του µαστού κατόπιν αποτυχίας κυτταροτοξικής χηµειοθεραπείας. Οι συχνότερα αναφερόµενες σχετιζόµενες µε την αγωγή ανεπιθύµητες ενέργειες ήταν γαστρεντερικές διαταραχές (ιδιαίτερα διάρροια, ναυτία, έµετος, κοιλιακό άλγος, στοµατίτιδα), κόπωση και σύνδροµο χειρός – ποδιού (παλαµο-πελµατιαία ερυθροδυσαισθησία). Αναφέρθηκαν αποτελέσµατα ασφάλειας της µονοθεραπείας Xeloda στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου (995 ασθενείς) και του µεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου (596 ασθενείς) σε 3 δοκιµές φάσης ΙΙ (Πίνακας 6). Οι συχνότερα αναφερόµενες σχετιζόµενες µε την αγωγή ανεπιθύµητες αντιδράσεις σ’ αυτές τις δοκιµές ήταν γαστρεντερικές διαταραχές, ιδιαίτερα διάρροια, ναυτία, έµετος, στοµατίτιδα και σύνδροµο χειρός-ποδιού (παλαµο-πελµατιαία ερυθροδυσαισθησία). Η εικόνα ασφάλειας της µονοθεραπείας Xeloda στους πληθυσµούς µε καρκίνο του µαστού και στους πληθυσµούς µε καρκίνο του παχέος εντέρου είναι συγκρίσιµη. Οι ακόλουθες επικεφαλίδες χρησιµοποιούνται για την κατάταξη των ανεπιθύµητων ενεργειών κατά συχνότητα: Πολύ συχνές (>1/10), συχνές (1/100, <1/10) και όχι συχνές (>1/1000, <1/100).

Πίνακας 6: Σύνοψη των σχετιζόµενων ανεπιθύµητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έχουν λάβει µονοθεραπεία µε Xeloda ως επικουρική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου και µεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου (συνολικά 1591 ασθενείς).

∆ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού (όχι συχνές): εξάνθηµα κνησµώδες, αποχρωµατισµός δέρµατος, αντίδραση φωτοευαισθησίας, ερυθηµατώδες εξάνθηµα, αποφολιδωτική δερµατίτιδα, εξάνθηµα, ρήξη όνυχα, υπερίδρωση, υποτρίχωση, έκζεµα, ρωγµές δέρµατος, οίδηµα προσώπου, ονυχόλυση, παλαµιαίο ερύθηµα, νυχτερινή εφίδρωση, δερµατικό έλκος, αποχρωµατισµός νυχιών, νύχια µε εµφάνιση ραβδώσεων/πτυχώσεων, γενικευµένο εξάνθηµα, εξάνθηµα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθηµα βλατιδώδες, εξέλκωση πέους, πελµατικό ερύθηµα, δερµατική αλλοίωση, ακτινική κεράτωση, τοπική αποφολίδωση, ονυχοδυστροφία, γενικευµένος κνησµός, φλυκταινώδες εξάνθηµα, µελάγχρωση νυχιών, τελεία πτώση των ονύχων, κνίδωση, υπερκεράτωση, πορφύρα, εξάνθηµα φολιδώδες, φλεγµονή του δέρµατος

∆ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος (όχι συχνές): στοµατικό άλγος, γαστρίτιδα, δυσφαγία, ξηρότητα των χειλέων, εξέλκωση των χειλέων, άλγος της κάτω κοιλιακής χώρας, διάταση κοιλίας, οισοφαγίτιδα, σκασµένα χείλη, άλγος των χειλέων, αιµορραγία του ορθού, κοιλιακή δυσφορία, γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση, χειλίτιδα, αιµορροΐδες, αφθώδης στοµατίτιδα, πρωκταλγία, κολίτιδα, γλωσσοδυνία, πρωκτίτιδα, υπερέκκριση σιέλου, συχνές κινήσεις του εντέρου, άλγος των ούλων, εντερική απόφραξη, κνησµός του δακτυλίου, Ερυγές, γαστρεντερική αιµορραγία, φλύκταινα των χειλέων, απόφραξη λεπτού εντέρου, ξηροστοµία, εντερίτιδα, στοµαχική δυσφορία, επιγαστρική δυσφορία, κοιλιακή ευαισθησία, υπαισθησία στόµατος, εκκένωση από το ορθό, εξέλκωση της γλώσσας, ραγάδα του πρωκτού, εντεροκολίτιδα, αιµατοχεσία, µέλαινα, ασκίτης, µη φυσιολογικοί ήχοι του εντέρου, αιµορραγική διάρροια, αιµατέµεση

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης (όχι συχνές): φρίκια, νόσος οµοιάζουσα µε γρίπη, µη καρδιακό θωρακικό άλγος, θωρακικό άλγος, άλγος, ρίγη, ασαφώς καθοριζόµενη διαταραχή, δίψα, κακουχία του θώρακα, οίδηµα, αίσθηµα κρύου, αίσθηµα θερµού, άλγος του προσώπου, οίδηµα µε εντύπωµα, ευαισθησία

∆ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης (όχι συχνές): υποκαλιαιµία, καχεξία, διαταραχή της όρεξης, ανεπαρκής ρύθµιση σακχαρώδους διαβήτη, υπερτριγλυκεριδαιµία, πληµµελής θρέψη, σακχαρώδης διαβήτης, υπολευκωµατιναιµία

∆ιαταραχές του νευρικού συστήµατος (όχι συχνές): υπαισθησία, στοµατική παραισθησία, αγευσία, διαταραχή της προσοχής, συγκοπή, υπεραισθησία, αίσθηµα καύσου, διαταραχή της ισορροπίας, υπνηλία, αµνησία, διαταραχή της µνήµης, δυσαισθησία, αταξία, παροσµία, τρόµος, περιφερική νευροπάθεια, ζάλη θέσης, αφασία, περιφερική αισθητική νευροπάθεια

Οφθαλµικές διαταραχές (όχι συχνές): οφθαλµικό άλγος, όραση θαµπή, ξηρή κερατοεπιπεφυκίτιδα, ξηροφθαλµία, κνησµός του οφθαλµού, οπτική οξύτητα µειωµένη, οφθαλµικό έκκριµα, ερυθρότητα οφθαλµών, διπλωπία, αιµορραγία του επιπεφυκότα, άλγος των βλεφάρων

∆ιαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωρακίου (όχι συχνές): φαρυγγολαρυγγικό άλγος, λόξυγκας, δύσπνοια µετά κόπωση, ρινίτιδα, ερεθισµός ρωθώνων, ξηρότητα του φάρυγγα, ρινικό έλκος, πνευµονική εµβολή, βράγχος φωνής, αιµόπτυση, παραγωγικός βήχας, συριγµός, άσθµα, ρινική δυσφορία, οπισθορρινική καταρροή, ερεθισµός του λαιµού, πνευµοθώρακας

∆ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού (όχι συχνές): µυαλγία, διόγκωση άρθρωσης, µυϊκή κράµπα, οστικό άλγος, λαγωνιαίο άλγος, άλγος του προσώπου, αυχενικό άλγος, µυοσκελετική δυσκαµψία, µυοσκελετική αδυναµία

∆ιαταραχές του αιµοποιητικού και λεµφικού συστήµατος (όχι συχνές): εµπύρετος ουδετεροπενία, λευκοπενία, θροµβοπενία, κοκκιοκυτταροπενία, αιµολυτική αναιµία, πανκυτταροπενία

Παρακλινικές εξετάσεις (όχι συχνές): αυξηµένη αµινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξηµένο βάρος αυξηµένα ηπατικά ένζυµα, αυξηµένη θερµοκρασία σώµατος, αυξηµένη ασπαρτική αµινοτρανσφεράση, µειωµένο κάλιο στο αίµα, µειωµένη αιµοσφαιρίνη, µη φυσιολογικές δοκιµασίες ηπατικής λειτουργίας, αυξηµένη αλκαλική φωσφατάση στο αίµα, αίµα στα κόπρανα, αυξηµένη γ-γλουταµυλοτρανσφεράση, αυξηµένη τιµή INR, αυξηµένη κρεατινίνη στο αίµα

Ψυχιατρικές διαταραχές (όχι συχνές): άγχος, νευρικότητα, κατάσταση σύγχυσης, καταθλιπτική διάθεση, ευερεθιστότητα, ανησυχία, διαταραχή της διάθεσης, διαταραχή ύπνου, θυµός, µειωµένη γενετήσια ορµή, εφιάλτης, διαταραχή πανικού

∆ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων (όχι συχνές): ηπατική στεάτωση, ηπατοµεγαλία, ίκτερος, ηπατικό άλγος

Λοιµώξεις και παρασιτώσεις (όχι συχνές): στοµατική καντιντίαση, ουρολοίµωξη, λοίµωξη ανώτερου αναπνευστικού, λοίµωξη κατώτερου αναπνευστικού, τοπική λοίµωξη, κυστίτιδα, πνευµονία, φαρυγγίτιδα, κολπική καντιντίαση, καντιντίαση, γρίπη, λοίµωξη των νυχιών, βρογχίτιδα, γαστρεντερίτιδα, σήψη, θυλακίτιδα, ρινίτιδα, κολπίτιδα, λοίµωξη τραύµατος, µυκητιασική λοίµωξη δέρµατος, παρωνυχία, µυκητιασική λοίµωξη, λοίµωξη από τον ιό του έρπητα, έρπης ζωστήρ, λοίµωξη οδοντικό απόστηµα, κυτταρίτιδα, ονυχοµυκητίαση, αµυγδαλίτιδα

Αγγειακές διαταραχές (όχι συχνές): έξαψη, φλεβίτιδα, εν τω βάθει φλεβική θρόµβωση, υπέρταση, υπόταση, θροµβοφλεβίτιδα, έξαψη, ορθοστατική υπόταση, πετέχειες, επιπολής θροµβοφλεβίτιδα, περιφερική ψυχρότητα, φλεβοθρόµβωση, φλεβική θρόµβωση άκρου

Καρδιακές διαταραχές (όχι συχνές): στηθάγχη, αίσθηµα παλµών, αρτηριακή µαρµαρυγή, αρρυθµία, ταχυκαρδία, φλεβοκοµβική ταχυκαρδία, ασταθής στηθάγχη, µυοκαρδιακή ισχαιµία

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισµών (όχι συχνές): φλύκταινα, µώλωπας, ηλιακό έγκαυµα, υπερδοσολογία, αντίδραση στη θέση στοµίας

∆ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού (όχι συχνές): βαλανίτιδα, κολπική αιµορραγία, αίσθηµα καύσου στον κόλπο, ερύθηµα γεννητικών οργάνων, κνησµός γεννητικών οργάνων ανδρός, φίµωση

∆ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών (όχι συχνές): δυσουρία, ούρηση πολλάκις, αιµατουρία, χρωµατουρία, ακράτεια ούρων, υδρονέφρωση, νυκτουρία

∆ιαταραχές του ώτος και του λαβύρινθου (όχι συχνές): ίλιγγος, ωτικό άλγος

∆ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος (όχι συχνές): υπερευαισθησία

Νεοπλάσµατα καλοήθη, κακοήθη και µη καθοριζόµενα (όχι συχνές): λίπωµα

Πίνακας 7: ∆ιαταραχές εργαστηριακών τιµών που έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν µονοθεραπεία µε Xeloda σε επικουρική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου και του µεταστατικού κολοορθικού καρκίνου (συνολικά 1591 ασθενείς)

Xeloda και ντοσεταξέλη σε συνδυασµό: οι συχνότερες σχετιζόµενες µε την αγωγή ανεπιθύµητες ενέργειες (≥ 5%) που αναφέρθηκαν σε µία δοκιµή φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς µε καρκίνο µαστού που είχαν αποτύχει στη θεραπεία µε ανθρακυκλίνη παρουσιάζονται στον Πίνακα 8. Παρουσιάζονται επίσης οι σχετιζόµενες µε την αγωγή ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στο σκέλος σύγκρισης αυτής της δοκιµής χρησιµοποιώντας τη συνήθη δόση ντοσεταξέλης. Είναι δυνατόν να αναµένονται σπάνιες ή ασυνήθεις ανεπιθύµητες ενέργειες, όπως περιγράφεται στην παράγραφο για τη µονοθεραπεία Xeloda, και για τη θεραπεία συνδυασµού. Αυτές δεν αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα.

Πίνακας 8: Σύνοψη ανεπιθύµητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε ασθενή που έλαβε αγωγή µε Xeloda σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη για µεταστατικό καρκίνο του µαστού κατόπιν αποτυχίας κυτταροτοξικής χηµειοθεραπείας.

Πίνακας 9: ∆ιαταραχές εργαστηριακών τιµών: Xeloda σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη σε µεταστατικό καρκίνο του µαστού κατόπιν αποτυχίας κυτταροτοξικής χηµειοθεραπείας

Εµπειρία µετά την κυκλοφορία του προϊόντος: Έχουν εντοπιστεί οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύµητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της µετεγκριτικής κυκλοφορίας του προϊόντος.

- Πολύ σπάνιες: στένωση δακρυϊκού πόρου.

4.9 Υπερδοσολογία

Οι εκδηλώσεις οξείας υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν ναυτία, έµετο, διάρροια, βλεννογονίτιδα, γαστρεντερικό ερεθισµό και αιµορραγία και καταστολή µυελού των οστών. Η ιατρική αντιµετώπιση υπερδοσολογίας πρέπει να περιλαµβάνει συνηθισµένες θεραπευτικές και υποστηρικτικές ιατρικές παρεµβάσεις µε στόχο την επαναφορά στο φυσιολογικό των κλινικών εκδηλώσεων και την πρόληψη πιθανών επιπλοκών τους.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: κυτταροστατικό (αντιµεταβολίτης), Κωδικός ATC: L01B C

Το capecitabine είναι µια µη-κυτταροτοξική φθοριοπυριµιδινική καρβαµάτη, η οποία λειτουργεί σαν ένας από στόµατος χορηγούµενος πρόδροµος της κυτταροτοξικής 5-φθοριοουρακίλης (5-FU). Το capecitabine ενεργοποιείται µέσω διαφόρων ενζυµατικών σταδίων (βλ. τµήµα 5.2). Το ένζυµο που εµπλέκεται στην τελική µετατροπή στο 5-FU, η θυµιδινική φωσφορυλάση (Thy Pase), ανευρίσκεται σε ιστούς όγκων, αλλά επίσης και σε φυσιολογικούς ιστούς, αν και σε χαµηλότερες συγκεντρώσεις. Σε πειραµατόζωα στα οποία µεταµοσχεύθηκαν ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα η capecitabine απέδειξε συνεργική επίδραση σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη, η οποία µπορεί να σχετίζεται µε την όδωση της δράσης της θυµιδινικής φωσφορυλάσης από την ντοσεταξέλη. Υπάρχουν αποδείξεις ότι ο µεταβολισµός του 5-FU στην αναβολική οδό παρεµποδίζει την αντίδραση µεθυλίωσης του δεοξυουριδιλικού οξέος σε θυµιδυλικό οξύ, επηρρεάζοντας έτσι περαιτέρω τη σύνθεση του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA). Η ενσωµάτωση του 5-FU οδηγεί επίσης σε αναστολή του RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης. Καθώς τα DNA και RNA είναι απαραίτητα για την κυτταρική διαίρεση και ανάπτυξη, η επίδραση του 5-FU µπορεί να είναι η πρόκληση ανεπάρκειας θυµιδίνης που συντελεί στην µη ισορροπηµένη ανάπτυξη και το θάνατο του κυττάρου. Οι επιδράσεις της αναστολής της σύνθεσης του DNA και RNA είναι περισσότερο αξιοσηµείωτες στα κύτταρα εκείνα που πολλαπλασιάζονται ταχύτερα και τα οποία µεταβολίζουν το 5-FU µε ταχύτερο ρυθµό.

Επικουρική θεραπεία µε Xeloda σε καρκίνο του παχέος εντέρου

∆εδοµένα από µια πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη φάσης 3 κλινική δοκιµή σε ασθενείς µε καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ (C κατά Dukes) υποστηρίζουν τη χρήση του Xeloda στην επικουρική θεραπεία ασθενών µε καρκίνο του παχέος εντέρου (Μελέτη XACT). Σ’ αυτή τη δοκιµή, 1987 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή µε Xeloda (1250 mg/m² δύο φορές ηµερησίως για 2 εβδοµάδες ακολουθούµενα από 1-εβδοµάδα χωρίς φάρµακο και χορηγούµενα σε κύκλους 3-εβδοµάδων για 24 εβδοµάδες) ή 5-FU και λευκοβορίνη (Σχήµα Mayo: 20 mg/m² λευκοβορίνης χορηγούµενης ενδοφλεβίως ακολουθούµενη από 425 mg/m² 5-FU χορηγούµενη ταχέως ενδοφλεβίως (bolus), την 1^η έως και την 5^η ηµέρα, κάθε 28 ηµέρες για 24 εβδοµάδες). Το Xeloda ήταν τουλάχιστον ισοδύναµο µε το συνδυασµό ενδοφλεβίων 5-FU/LV ως προς την επιβίωση ελεύθερη – νόσου στον ανά πρωτόκολλο πληθυσµό (λόγος επικινδυνότητας: 0,89: 95% ∆.Ε. 0,76 – 1,04). Σε όλο τον τυχαιοποιηµένο πληθυσµό, έλεγχοι της διαφοράς του Xeloda έναντι του συνδυασµού 5-FU/LV στην επιβίωση ελεύθερης νόσου και στη συνολική επιβίωση έδωσαν λόγους επικινδυνότητας 0,87 (95% ∆.Ε. 0,75 – 1,00, p=0,053) και 0,84 (95% ∆.Ε. 0,69 – 1,01, p=0,071), αντίστοιχα. Η επιβίωση ελεύθερη-υποτροπής, όπως αυτή υπολογίστηκε αξιολογώντας τους ασθενείς τη χρονική στιγµή της τελευταίας αξιολόγησης όγκου σε περίπτωση θανάτου που δεν σχετιζόταν µε την πρόοδο της νόσου ή την αγωγή (στην επιβίωση ελεύθερη νόσου, οι θάνατοι αυτοί θεωρήθηκαν συµβάµατα), ήταν στατιστικά διαφορετικά υπέρ του Xeloda συγκριτικά µε το συνδυασµό 5-FU/LV (λόγος επικινδυνότητας 0,86 (95% ∆.Ε. 0,74 - 0,99 : p=0,041) διάµεση τιµή του χρόνου παρακολούθησης τη στιγµή της ανάλυσης ήταν 3,8 χρόνια.

Μονοθεραπεία Xeloda στον µεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου

∆εδοµένα από δύο ταυτόσηµα σχεδιασµένες, πολυκεντρικές, τυχαιοποιηµένες ελεγχόµενες φάσης 3 κλινικές δοκιµές, υποστηρίζουν τη χρήση του Xeloda για θεραπεία πρώτης γραµµής του µεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου. Σ΄αυτές τις δοκιµές, 603 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή µε Xeloda (1250 mg/m² δύο φορές ηµερησίως για 2 εβδοµάδες ακολουθούµενη από 1 εβδοµάδα ανάπαυσης και χορηγούµενη σε κύκλους 3 εβδοµάδων). 604 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή µε 5-FU και λευκοβορίνη (σχήµα Mayo: 20 mg/m² λευκοβορίνης ενδοφλεβίως ακολουθούµενη από 425 mg/m² 5-FU ταχέως ενδοφλεβίως (iv bolus) την 1η – 5η ηµέρα, κάθε 28 ηµέρες). Οι ρυθµοί συνολικής αντικειµενικής ανταπόκρισης στο σύνολο του τυχαιοποιηµένου πληθυσµού (αξιολόγηση ερευνητή) ήταν 25,7% (Xeloda) έναντι 16,7% (σχήµα Mayo); p<0,0002. Ο µέσος του χρόνου µέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 140 ηµέρες (Xeloda) έναντι 144 ηµέρες (σχήµα Mayo). Ο µέσος της επιβίωσης ήταν 392 ηµέρες (Xeloda) έναντι 391 ηµέρες (σχήµα Mayo). Επί του παρόντος, δεν είναι διαθέσιµα συγκριτικά δεδοµένα για τη µονοθεραπεία µε Xeloda σε καρκίνο παχέος εντέρου σε σύγκριση µε σχήµατα συνδυασµών πρώτης γραµµής.

Θεραπεία συνδυασµού µε Xeloda και ντοσεταξέλη στον τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό καρκίνο του µαστού

∆εδοµένα από µια πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη κλινική δοκιµή φάσης 3 υποστηρίζουν τη χρήση του Xeloda σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη, για τη θεραπεία ασθενών µε τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό καρκίνο µαστού κατόπιν αποτυχίας κυτταροτοξικής χηµειοθεραπείας,συµπεριλαµβανοµένης µιας ανθρακυκλίνης. Σ΄αυτή τη δοκιµή, 255 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή µε Xeloda (1250 mg/m² δύο φορές ηµερησίως για 2 εβδοµάδες ακολουθούµενη από 1 εβδοµάδα διακοπής και ντοσεταξέλη 75 mg/m² µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδοµάδες). 256 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε µονοθεραπεία µε ντοσεταξέλη (100 mg/m² µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδοµάδες). Η επιβίωση υπερείχε στο σκέλος συνδυασµού Xeloda + ντοσεταξέλης (p=0,0126). Η διάµεση τιµή της επιβίωσης ήταν 442 ηµέρες (Xeloda + ντοσεταξέλη) έναντι 352 ηµερών (µονοθεραπεία µε ντοσεταξέλη). Η συνολικά παρατηρούµενη ανταπόκριση στο σύνολο του τυχαιοποιηµένου πληθυσµού (αξιολόγηση ερευνητή), ήταν 41,6% (Xeloda+ντοσεταξέλη) έναντι 29,7% (µονοθεραπεία ντοσεταξέλης): p=0,0058. Ο χρόνος µέχρι την εξέλιξη της νόσου υπερείχε στο σκέλος συνδυασµού Xeloda + ντοσεταξέλης (p<0,0001).

Η διάµεση τιµή του χρόνου µέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 186 ηµέρες (Xeloda+ντοσεταξέλη) έναντι 128 ηµερών (µονοθεραπεία µε ντοσεταξέλη).

Μονοθεραπεία µε Xeloda κατόπιν αποτυχίας ταξανών, χηµειοθεραπείας που περιέχει ανθρακυκλίνη και για την οποία η θεραπεία µε ανθρακυκλίνη δεν ενδείκνυται

∆εδοµένα από δύο πολυκεντρικές κλινικές δοκιµές φάσης 2 υποστηρίζουν τη χρήση της µονοθεραπείας Xeloda σε ασθενείς κατόπιν αποτυχίας ταξανών και χηµειοθεραπευτικού σχήµατος που περιείχε ανθρακυκλίνη ή σε ασθενείς για τους οποίους δεν ενδείκνυται περαιτέρω θεραπεία µε ανθρακυκλίνη. Σ’ αυτές τις δοκιµές 236 συνολικά ασθενείς έλαβαν αγωγή µε Xeloda (1250 mg/m² δύο φορές ηµερησίως για 2 εβδοµάδες ακολουθούµενη από 1 εβδοµάδα ανάπαυσης). Η συνολικά παρατηρούµενη ανταπόκριση (αξιολόγηση ερευνητή) ήταν 20% (πρώτη δοκιµή) και 25% (δεύτερη δοκιµή). O µέσος του χρόνου µέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 93 και 98 ηµέρες. O µέσος της επιβίωσης ήταν 384 και 373 ηµέρες.

Μια ανάλυση των δεδοµένων ασφάλειας σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε Xeloda ως µονοθεραπεία (καρκίνο παχέος εντέρου) µε νεφρική ανεπάρκεια πριν από την έναρξη της αγωγής έδειξε µια αύξηση της συχνότητας εµφάνισης σχετιζόµενων µε την αγωγή ανεπιθύµητων ενεργειών βαθµού 3 και 4 συγκριτικά µε ασθενείς µε φυσιολογική λειτουργία (36% σε ασθενείς χωρίς νεφρική ανεπάρκεια n=268, έναντι 41% σε ήπια n=257, και 54% σε µέτρια n=59, αντίστοιχα) (βλ. τµήµα 5.2). Ασθενείς µε µέτρια νεφρική δυσλειτουργία δείχνουν έναν αυξηµένο ρυθµό µείωσης δόσης (44%) έναντι 33% και 32% σε ασθενείς χωρίς ή µε ήπια νεφρική ανεπάρκεια και µια αύξηση των πρώιµων αποσύρσεων από την αγωγή (21% αποσύρσεις κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων) έναντι 5% και 8% σε ασθενείς χωρίς ή µε ήπια νεφρική ανεπάρκεια.

Μια ανάλυση των δεδοµένων ασφάλειας σε ασθενείς ηλικίας 60 ετών ή µεγαλύτερους που έλαβαν αγωγή µε µονοθεραπεία Xeloda και µία ανάλυση ασθενών που έλαβαν αγωγή µε Xeloda και ντοσεταξέλη σε θεραπεία συνδυασµού, έδειξε µια αύξηση της συχνότητας εµφάνισης σχετιζόµενων µε την αγωγή βαθµού 3 και 4 ανεπιθύµητων ενεργειών και σοβαρών σχετιζόµενων µε την αγωγή ανεπιθύµητων ενεργειών συγκριτικά µε ασθενείς µικρότερους των 60 ετών. Ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών που έλαβαν αγωγή µε Xeloda και ντοσεταξέλη είχαν επίσης περισσότερες πρώιµες αποσύρσεις από την αγωγή λόγω ανεπιθύµητων ενεργειών συγκριτικά µε ασθενείς ηλικίας < 60 ετών.

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρµακοκινητική του capecitabine έχει αξιολογηθεί σε εύρος δόσεων από 502-3514 mg/m²/ηµέρα. Οι παράµετροι του capecitabine, της 5-δεοξυ-5-φθοριοκυτιδίνης (5’-DFCR) και της 5-δεοξυ-5-φθοριοουριδίνης (5’-DFUR) που µετρήθηκαν τις ηµέρες 1 και 14 ήταν παρόµοιες. Η AUC του 5-FU ήταν 30-35% υψηλότερη την 14η ηµέρα. Μείωση της δόσης του capecitabine µειώνει τη συστηµατική έκθεση στο 5-FU περισσότερο από αναλογικά της δόσης λόγω της µη-γραµµικής φαρµακοκινητικής του δραστικού µεταβολίτη.

Απορρόφηση: µετά την από στόµατος χορήγηση, το capecitabine απορροφάται ταχέως και εκτενώς, µε επακόλουθη εκτεταµένη µετατροπή στους µεταβολίτες, 5'-DFCR και 5'-DFUR. Η χορήγηση µε τροφή ελαττώνει το ρυθµό της απορρόφησης του capecitabine αλλά έχει σαν αποτέλεσµα µια ελάσσονα µόνο επίδραση στην επιφάνεια της περιοχής κάτω από την καµπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) της 5'-DFUR και της AUC του παραγόµενου µεταβολίτη 5-FU. Μετά από χορήγηση της δόσης 1250 mg/m² την 14η ηµέρα µετά από λήψη τροφής, οι κορυφαίες συγκεντρώσεις στο πλάσµα (C_max σε µg/ml) για το capecitabine, το 5΄-DFCR, το 5-DFUR, το 5-FU και το FBAL ήταν 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 και 5.46 αντίστοιχα. Ο χρόνος επίτευξης των κορυφαίων συγκεντρώσεων στο πλάσµα (T_max σε ώρες) ήταν 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 και 3.34. Οι τιµές AUC_0-∞ σε µg.h/ml ήταν 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 και 36.3.

Πρωτεϊνική σύνδεση: in vitro µελέτες σε ανθρώπινο πλάσµα προσδιόρισαν ότι το capecitabine, το 5'-DFCR, το 5'-DFUR και το 5-FU συνδέονται κατά 54%, 10%, 62% και 10% µε πρωτεΐνες, κυρίως µε την λευκωµατίνη.

Μεταβολισµός: Το capecitabine µεταβολίζεται αρχικά από την ηπατική καρβοξυλεστεράση σε 5' -δεοξυ-φθοριοκυτιδίνη (5' - DFCR), η οποία στη συνέχεια µετατρέπεται σε 5' - δεοξυ-φθοριοουριδίνη (5' -DFUR) από την κυτιδινική απαµινάση, που βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ και στους νεοπλασµατικούς ιστούς. Περαιτέρω καταλυτική ενεργοποίηση της 5'-DFUR παρατηρείται στη συνέχεια, από τη θυµιδινική φωσφορυλάση (ThyPase). Τα ένζυµα που συµµετέχουν στην καταλυτική ενεργοποίηση ανευρίσκονται σε ιστούς όγκων αλλά επίσης και σε υγιείς ιστούς αν και συνήθως σε χαµηλότερα επίπεδα. Η αλληλουχία της ενζυµατικής βιολογικής µετατροπής του capecitabine σε 5-FU οδηγεί σε υψηλότερες συγκεντρώσεις εντός των νεοπλασµατικών κυττάρων.

Στην περίπτωση των όγκων παχέος εντέρου, η παραγωγή 5-FU εµφανίζεται να εντοπίζεται κατά κύριο λόγο στα στηρικτικά κύτταρα των όγκων. Μετά την από στόµατος χορήγηση του capecitabine σε ασθενείς µε όγκο του παχέος εντέρου, ο λόγος της συγκέντρωσης 5-FU σε όγκους παχέος εντέρου προς γειτονικούς ιστούς ήταν 3,2 (κυµάνθηκε από 0,9 σε 8,0). Ο λόγος της συγκέντρωσης του 5-FU στον όγκο προς το πλάσµα ήταν 21,4 (κυµάνθηκε από 3,9 σε 59,9 n=8), ενώ ο λόγος της συγκέντρωσής του σε υγιείς ιστούς προς πλάσµα ήταν 8,9 (κυµάνθηκε από 3,0 σε 25,8, n=8). Η δράση της θυµιδινικής φωσφορυλάσης µετρήθηκε και βρέθηκε να είναι 4 φορές µεγαλύτερη σε πρωτοπαθή όγκο παχέος εντέρου από ότι σε γειτονικό φυσιολογικό ιστό. Σύµφωνα µε ανοσοϊστοχηµικές µελέτες, η φωσφορυλάση της θυµιδίνης εµφανίζεται να εντοπίζεται κατά κύριο λόγο στα στηρικτικά καρκινικά κύτταρα. Η 5-FU καταβολίζεται περαιτέρω από το ένζυµο δεϋδρογενάση της διυδροπυριµιδίνης (DPD) στην πολύ λιγότερο τοξική διυδρο-5-φθοριοουρακίλη (FUH₂). H διυδροπυριµιδίνάση διασπά τον δακτύλιο πυριµιδίνης σε 5-φθοριο-ουρεϊδοπροπιονικό οξύ (FUPA). Τελικά, η β-ουρεϊδο-προπιονάση διασπά το FUPA σε α-φθοριο-β-αλανίνη (FBAL) η οποία αποβάλλεται µε τα ούρα. Η δράση της δεϋδρογενάσης της διυδροπυριµιδίνης (DPD) αποτελεί το στάδιο περιορισµού της ταχύτητας. Ανεπάρκεια της DPD µπορεί να οδηγήσει σε αυξηµένη τοξικότητα του capecitabine (βλ. τµήµα 4.3 και 4.4).

Αποβολή: ο χρόνος ηµιζωής της αποβολής (t_1/2 σε ώρες) του capecitabine, του 5’ -DFCR, του 5’ -DFUR, του 5-FU και του FBAL ήταν 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 και 3.23 αντίστοιχα. Το capecitabine και οι µεταβολίτες του αποµακρύνονται κυρίως µε αποβολή στα ούρα. Ποσοστό 95,5% της χορηγούµενης δόσης του capecitabine ανακτάται στα ούρα. Η απέκκριση δια των κοπράνων είναι αµελητέα (2,6%). Ο κύριος µεταβολίτης που απεκκρίνεται στα ούρα είναι το FBAL, το οποίο αντιπροσωπεύει το 57% της χορηγούµενης δόσης. Περίπου 3% της χορηγούµενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα σαν αµετάβλητο φάρµακο.

Θεραπεία συνδυασµού: µελέτες φάσης Ι µε αντικείµενο την αξιολόγηση της επίδρασης του Xeloda στη φαρµακοκινητική είτε της ντοσεταξέλης είτε της πακλιταξέλης (paclitaxel) και αντίστροφα, δεν έδειξε καµµία επίδραση του Xeloda στη φαρµακοκινητική της ντοσεταξέλης ή πακλιταξέλης (C_max και AUC) και καµµία επίδραση της ντοσεταξέλης ή της πακλιταξέλης στη φαρµακοκινητική του 5’ – DFUR.

Φαρµακοκινητική σε ειδικούς πληθυσµούς: διενεργήθηκε φαρµακοκινητική ανάλυση πληθυσµού 505 ασθενών µε καρκίνο παχέος εντέρου κατόπιν αγωγής µε Xeloda που έλαβαν δόση 1250 mg/m² δύο φορές την ηµέρα. Το γένος, η παρουσία ή απουσία ηπατικής µετάστασης πριν την έναρξη της αγωγής, η εικόνα απόδοσης κατά Karnofsky (Karnofsky Performance Status), η ολική χολερυθρίνη, η λευκωµατίνη ορού, η ASAT και ALAT δεν είχαν καµµία στατιστικά σηµαντική επίδραση στη φαρµακοκινητική των 5’-DFUR, 5-FU και FBAL.

Ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια λόγω ηπατικών µεταστάσεων: σύµφωνα µε µία φαρµακοκινητική µελέτη, σε καρκινοπαθείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική δυσλειτουργία, λόγω ηπατικών µεταστάσεων, η βιοδιαθεσιµότητα του capecitabine και η έκθεση στην 5-FU µπορεί να αυξηθούν συγκριτικά µε αυτές των ασθενών χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. ∆εν υπάρχουν φαρµακοκινητικά δεδοµένα για ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια: µε βάση µία φαρµακοκινητική µελέτη σε καρκινοπαθείς ασθενείς µε ήπια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, δεν υπάρχει καµµία ένδειξη για επίδραση της κάθαρσης της κρεατινίνης στη φαρµακοκινητική του αµετάβλητου φαρµάκου και της 5-FU. Βρέθηκε ότι η κάθαρση της κρεατινίνης επηρεάζει τη συστηµατική έκθεση στην 5΄-DFUR (35% αύξηση της AUC όταν η κάθαρση της κρεατινίνης µειώνεται κατά 50%) και στην FBAL (114% αύξηση στην AUC όταν η κάθαρση της κρεατινίνης µειώνεται κατά 50%). Ο FBAL είναι ένας µεταβολίτης χωρίς αντιπολλαπλασιαστική δραστηριότητα.

Ηλικιωµένοι: µε βάση τη φαρµακοκινητική ανάλυση πληθυσµού, ο οποίος περιελάµβανε ασθενείς µε µεγάλο εύρος ηλικιών (27 µέχρι 86 ετών) και περιελάµβανε 234 (46%) ασθενείς ηλικίας µεγαλύτερης ή ίσης των 65 ετών, η ηλικία δεν είχε καµµία επίδραση στη φαρµακοκινητική του 5’-DFUR και του 5-FU. Η AUC του FBAL αυξήθηκε µε την ηλικία (20% αύξηση της ηλικίας έχει σαν αποτέλεσµα 15% αύξηση στην AUC του FBAL). Αυτή η αύξηση οφείλεται πιθανότατα σε µεταβολή της νεφρικής λειτουργίας.

Φυλή: Κατόπιν από στόµατος χορήγησης 825 mg/m² capecitabine δύο φορές ηµερησίως για 14 ηµέρες, οι Ιάπωνες ασθενείς (n=18) είχαν περίπου κατά 36% χαµηλότερη C_max και κατά 24% χαµηλότερη AUC για το capecitabine από ό,τι οι Καυκάσιοι ασθενείς (n=22). Οι Ιάπωνες ασθενείς επίσης, είχαν περίπου κατά 25% χαµηλότερη C_max και κατά 34% χαµηλότερη AUC για την FBAL από ό,τι οι Καυκάσιοι ασθενείς. Η κλινική σηµασία αυτών των διαφορών είναι άγνωστη. ∆εν σηµειώθηκαν σηµαντικές διαφορές κατά την έκθεση σε άλλους µεταβολίτες (5´-DFCR, 5´-DFUR και 5-FU).

5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια

Σε µελέτες τοξικότητας επανειληµµένων δόσεων, ηµερήσια από στόµατος χορήγηση capecitabine σε πιθήκους cynomolgus και σε ποντίκια προκάλεσε τοξικές επιδράσεις στο γαστρεντερικό, λεµφικό και αιµοποιητικό σύστηµα, τυπικές των φθοριοπυριµιδινών. Αυτές οι τοξικές επιδράσεις, ήταν αναστρέψιµες. Παρατηρήθηκε δερµατική τοξικότητα χαρακτηριζόµενη από εκφυλιστικές/παλινδροµικές αλλαγές, µε το capecitabine. Το capecitabine στερούνταν ηπατικής τοξικότητας και τοξικότητας του κεντρικού νευρικού συστήµατος. Καρδιαγγειακή τοξικότητα (π.χ. παράταση διαστηµάτων PR-και QT-) ήταν ανιχνεύσιµη σε πιθήκους µετά από ενδοφλέβια χορήγηση (100 mg/kg) αλλά όχι µετά από επανειληµµένες από στόµατος χορηγούµενες δόσεις (1379 mg/m² την ηµέρα).

Μια µελέτη καρκινογένεσης 2 ετών σε µύες δεν παρείχε καµµία απόδειξη καρκινογένεσης του capecitabine. Κατά τη διάρκεια καθιερωµένων µελετών γονιµότητας, παρατηρήθηκε βλάβη στη γονιµότητα θηλυκών ποντικιών που έλαβαν capecitabine. Παρ' όλα αυτά, αυτή η επίδραση ήταν αναστρέψιµη µετά από µια περίοδο χωρίς τη λήψη φαρµάκου. Επιπροσθέτως, κατά τη διάρκεια της 13ης εβδοµάδας της µελέτης, εµφανίστηκαν ατροφικές και εκφυλιστικές µεταβολές σε αναπαραγωγικά όργανα αρσενικών ποντικών. Ωστόσο, αυτά τα φαινόµενα ήταν αναστρέψιµα µετά από µια περίοδο χωρίς τη λήψη του φαρµάκου. Σε µελέτες εµβρυοτοξικότητας και τερατογένεσης σε ποντίκια, παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώµενες αυξήσεις στην εµβρυϊκή απορρόφηση και τερατογένεση. Στους πιθήκους, παρατηρήθηκε αποβολή και εµβρυϊκή θνησιµότητα σε υψηλές δόσεις, αλλά δεν υπήρχε καµµία απόδειξη τερατογένεσης. Το capecitabine δεν ήταν µεταλλαξιογόνο σε βακτήρια (δοκιµασία Ames) ή κύτταρα θηλαστικών (δοκιµασία γονιδιακής µετάλλαξης V79/HPRT σε Κινέζικα hamster) in vitro. Παρ' όλα αυτά, παροµοίως µε άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα (δηλ. 5-FU), το capecitabine ήταν κλαστογονικό στα ανθρώπινα λεµφοκύτταρα (in vitro) και εµφανίστηκε µια θετική τάση σε δοκιµασίες micronucleus στο µυελό των οστών ποντικών (in vivo).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου: άνυδρη λακτόζη, νατριούχος κροσκαρµελλόζη, υδροξυπροπυλική µεθυλοκυτταρίνη (hypromellose), µικροκρυσταλλική κυτταρίνη, στεατικό µαγνήσιο.

Επικάλυψη δισκίου: διοξείδιο τιτανίου (Ε 171), κίτρινο και κόκκινο οξείδιο σιδήρου (Ε 172), τάλκης.

6.2 Ασυµβατότητες

∆εν εφαρµόζεται.

6.3 ∆ιάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερµοκρασία µεγαλύτερη των 30^oC.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φύση: κυψέλες PVC/PE/PVDC

150mg : Περιεχόµενο: 60 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία (6 κυψέλες των 10 δισκίων)

500mg: Περιεχόµενο: 120 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία (12 κυψέλες των 10 δισκίων)

6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού <και απόρριψη>

Καµµία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche Registration Ltd.

40 Broadwater Road

Welwyn Garden City

Hertfordshire, AL7 3AY

Ηνωµένο Βασίλειο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/00/163/001

EU/1/00/163/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Xozal / UCB Pharma

Levocetirizine dihydrochloride

Επικαλυµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο 5mg

Θεραπευτικές ενδείξεις

Η levocetirizine ενδείκνυται για τη θεραπεία συµπτωµάτων που σχετίζονται µε αλλεργικές καταστάσεις όπως:

Εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα (περιλαµβανοµένων οφθαλµικών συµπτωµάτων)

Χρόνια αλλεργική ρινίτιδα

Χρόνια ιδιοπαθής κνίδωση.

∆οσολογία και τρόπος χορήγησης

Το επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο πρέπει να λαµβάνεται από το στόµα, να καταπίνεται ολόκληρο µε κάποιο υγρό και µπορεί να λαµβάνεται µε ή χωρίς τροφή. Συνιστάται η ηµερήσια δόση να λαµβάνεται σε µία λήψη.

Ενήλικοι και έφηβοι 12 ετών και άνω 

Η ηµερήσια συνιστώµενη δόση είναι 5mg (1 επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο).

Ηλικιωµένοι

Συνιστάται προσαρµογή της δόσης σε ηλικιωµένους ασθενείς µε µέτρια έως βαριά νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παρακάτω Ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια).

Παιδιά ηλικίας 6 µέχρι 12 ετών:

Η ηµερήσια συνιστώµενη δόση είναι 5mg (1 επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο).

Για παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών δεν είναι ακόµα δυνατή η σύσταση δοσολογίας.

Ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια

Τα διαστήµατα µεταξύ δύο δόσεων πρέπει να εξατοµικεύονται ανάλογα µε τη νεφρική λειτουργία. Συµβουλευθείτε τον παρακάτω πίνακα και προσαρµόσετε τη δόση όπως συνιστάται. Για να χρησιµοποιήσετε αυτό το δοσολογικό πίνακα, χρειάζεται να υπολογισθεί η κάθαρση κερατινίνης (CL_cr) του ασθενούς σε ml/min. H CL_cr (ml/min) υπολογίζεται από την κρεατινίνη ορού (mg/dl) µε τον ακόλουθο τύπο:

[140-ηλικία (έτη)] x βάρος (kg)

CLcr = (x 0,85 για γυναίκες)

72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl)

Προσαρµογή δοσολογίας για ασθενείς µε ανεπάρκεια νεφρικής λειτουργίας

Ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια

∆εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς µε ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια συνιστάται προσαρµογή της δόσης (βλ. παραπάνω Ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια).

∆ιάρκεια χρήσης

Η διάρκεια χρήσης του φαρµάκου εξαρτάται από τον τύπο, τη διάρκεια και τη πορεία των συµπτωµάτων. Για την εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα 3-6 εβδοµάδες, και σε περίπτωση βραχυχρόνιας έκθεσης σε γύρη µόνο µια εβδοµάδα, είναι γενικά αρκετές. Προς το παρόν υπάρχει κλινική εµπειρία µε 5mg levocetirizine σε µορφή δισκίου επικαλυµµένου µε λεπτό υµένιο για διάρκεια θεραπείας 4 εβδοµάδων. Για τη χρόνια κνίδωση και τη χρόνια αλλεργική ρινίτιδα υπάρχει κλινική εµπειρία µέχρι ενός έτους για τη ρακεµική µορφή και µέχρι 18 µηνών σε ασθενείς µε κνησµό που συνοδεύει ατοπική δερµατίτιδα.

Αντενδείξεις

Ιστορικό υπερευαισθησίας στη levocetirizine ή σε κάποιο από τα άλλα συστατικά της σύνθεσης ή σε οποιοδήποτε παράγωγο της πιπεραζίνης.

Ασθενείς µε βαριά νεφρική ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης µικρότερη των 10 ml/λεπτό.

Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση

∆εν συνιστάται η χρήση του Xozal σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών, εφόσον τα διαθέσιµα προς το παρόν επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία δεν επιτρέπουν ακόµη προσαρµογή της δόσης. Συνιστάται προσοχή στη λήψη οινοπνεύµατος (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Ασθενείς µε σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλειψη ενζύµου Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαµβάνουν αυτό το φάρµακο.

Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης

∆εν έχουν γίνει µελέτες αλληλεπίδρασης της levocetirizine µε άλλα φάρµακα (περιλαµβανοµένων και των φαρµάκων που επάγουν το CYP3A4). Μελέτες µε τη ρακεµική µορφή σετιριζίνης έδειξαν ότι δεν προέκυψαν κλινικώς σηµαντικές ανεπιθύµητες αλληλεπιδράσεις (µε ψευδοεφεδρίνη, σιµετιδίνη, κετοκοναζόλη, ερυρθοµυκίνη, αζιθροµυκίνη, γλιπιζίδη και διαξεπάµη). Παρατηρήθηκε µια µικρή (16%) ελάττωση της κάθαρσης της σετιριζίνης σε µελέτη πολλαπλών δόσεων µε θεοφυλλίνη (400mg µία φορά την ηµέρα), ενώ η αποβολή της θεοφυλλίνης δεν µεταβλήθηκε από την ταυτόχρονη χορήρηγηση της σετιριζίνης. Ο βαθµός απορρόφησης της levocetirizine δεν ελαττώνεται από την τροφή, µολονότι ελαττώνεται η ταχύτητα απορρόφησης. Σε ευαίσθητους ασθενείς η ταυτόχρονη χορήγηση σετιριζίνης ή levocetirizine και οινοπνεύµατος ή άλλων κατασταλτικών του ΚΝΣ µπορεί να επιδράσει στο κεντρικό νευρικό σύστηµα, µολονότι έχει παρατητηθεί ότι η ρακεµική µορφή σετιριζίνης δεν ενισχύει τη δράση του οινοπνεύµατος.

Kύηση και γαλουχία

Κύηση

∆εδοµένα από την έκθεση περιορισµένου αριθµού εγκύων στο φάρµακο έδειξαν ότι η σετιριζίνη δεν έχει δυσµενή επίδραση στην κύηση ή την υγεία του εµβρύου/νεογνού. Προς το παρόν δεν υπάρχουν άλλα σχετικά επιδηµιολογικά στοιχεία. Μελέτες σε πειραµατόζωα δεν έδειξαν άµεσες ή έµµεσες δυσµενείς επιπτώσεις, στην κύηση, την ανάπτυξη του εµβρύου/κυήµατος, τον τοκετό ή τη µεταγεννητική ανάπτυξη του νεογνού (βλ 5.3). Προσοχή επιβάλλεται στη συνταγογράφηση του φαρµάκου στις εγκύους.

Γαλουχία

Η levocetirizine αναµένεται ότι απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα. Εποµένως η χρήση της στην περίοδο του θηλασµού δεν συνιστάται και θα πρέπει να εξετάζεται µόνο όταν το αναµενόµενο όφελος για τη µητέρα είναι µεγαλύτερο από οποιοδήποτε θεωρητικό κίνδυνο για το βρέφος.

Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών

Συγκριτικές κλινικές δοκιµές δεν αποκάλυψαν στοιχεία ότι η levocetirizine στη συνιστώµενη δοσολογία, επηρεάζει τη διανοητική εγρήγορση, την ικανότητα αντίδρασης ή την ικανότητα οδήγησης. Παρόλα αυτά, οι ασθενείς που προτίθενται να οδηγούν, να ασκούν δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες ή να χειρίζονται µηχανές δεν πρέπει να υπερβαίνουν τη συνιστώµενη δόση και πρέπει να λαµβάνουν υπόψη την απάντηση τους στο φάρµακο. Σ’αυτούς τους ευαίσθητους ασθενείς, η ταυτόχρονη λήψη οινοπνεύµατος ή άλλων κατασταλτικών του ΚΝΣ µπορεί να προκαλέσει πρόσθετη ελάττωση της εγρήγορσης και διαταραχή της απόδοσης. Βλέπε επίσης κεφάλαιο 4.8 (Ανεπιθύµητες Ενέργειες).

Ανεπιθύµητες ενέργειες

Σε κλινικές µελέτες επί γυναικών και ανδρών ηλικίας 12 µέχρι 71 ετών, 15,1% των ασθενών της οµάδας levocetirizine 5mg είχαν τουλάχιστον µία ανεπιθύµητη ενέργεια, σε σύγκριση µε 11,3% στην οµάδα placebo. To 91,6% αυτών των ανεπιθύµητων ενεργειών ήταν ήπιας µέχρι µέτριας βαρύτητας. Σε θεραπευτικές δοκιµές µε levocetirizine, το ποσοστό ασθενών που αποσύρθηκαν από αυτές λόγω ανεπιθύµητων ενεργειών ήταν υπό levocetirizine 5mg 1,0% (9/935), και 1,8% (14/771) υπό placebo. Oι κλινικές θεραπευτικές δοκιµές µε levocetirizine περιέλαβαν 935 άτοµα που εξετέθησαν στο φάρµακο στη συνιστώµενη δόση των 5mg ηµερησίως. Απο το σύνολο των παρατηρήσεων µε levocetirizine 5mg ή placebo, η ακόλουθη συχνότητα ανεπιθύµητων ενεργειών, αναφέρθηκαν σε ποσοστό 1% ή µεγαλύτερο (σύνηθες:>1/100, <1/10):

Παρατηρήθηκαν ακόµα ασυνήθεις ανεπιθύµητες ενέργειες (ασυνήθεις >1/1000, <1/100), όπως αδυναµία ή κοιλιακά άλγη. Η συχνότητα των ελαφρώς κατασταλτικών ανεπιθύµητων ενεργειών όπως υπνηλία, κόπωση και αδυναµία ήταν αθροιστικά συχνότερες (8,1%) έπειτα από levocetirizine 5mg παρά έπειτα από placebo (3,1%).

Υπερδοσολογία

α) Συµπτώµατα

Τα συµπτώµατα υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν υπνηλία στους ενηλίκους και αρχικά, διέγερση και νευρικότητα µε επακόλουθη υπνηλία στα παιδιά.

β) Αντιµετώπιση υπερδοσολογίας

∆εν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για τη levocetirizine. Εάν γίνει υπέρβαση δόσης, συνιστάται συµπτωµατική ή υποστηρικτική αγωγή. Πλύση στοµάχου ενδείκνυται εφόσον το φάρµακο ελήφθη προ ολίγου. Η levocetirizine δεν αποµακρύνεται µε την αιµοκάθαρση.

Μορφή / Περιέκτικότητα / Συσκευασία / Λ.Τ.

fc tab 5mg x 30: 13,79 €

(λευκό µέχρι υπόλευκο, ωοειδές δισκίο, µε λογότυπο ενός Υ στη µια όψη)

[στοιχεία της εταιρείας]

Τηλ. για αναφορά ανεπιθύµητων ενεργειών:

210-9938970